一种化合物在制备治疗和/或预防脑卒中药物中的应用

本发明涉及一种化合物在制备治疗和/或预防脑卒中药物中的应用，具体涉及2,3-二氢萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮在制备治疗和/或预防脑卒中药物中的应用。

背景技术：

1、脑卒中，又称中风，是一类由于脑部血管异常引起脑组织损伤的急性脑血管疾病，具有高发病率、高复发率、高致残率和高死亡率的特点。脑卒中主要分为缺血性和出血性卒中，其中急性缺血性脑卒中(俗称脑梗死)是最常见的临床卒中类型，占脑卒中总发病人数的62.4％左右。据分析，到2030年缺血性脑卒中的全球年龄标准化发病率预计会增加至89.32/10万人(pu?l,et?al.stroke.2023,54:1330-1339)。

2、缺血性脑卒中由脑血管闭塞或狭窄等多种原因导致局部脑组织血液供应受阻或减少而引起，缺血缺氧造成相关脑组织坏死(脑梗死)，患者出现长期的神经功能缺损甚至死亡，其急性期一般指轻型发病后1周内，重型发病后1月内。急性缺血性脑卒中的首要临床治疗原则是尽早恢复脑组织血流实现再灌注，使得缺血脑组织可以重新获得血氧和血糖等的供应。

3、然而，脑缺血和脑血流再灌注后神经细胞和脑微血管内皮细胞等发生多种形式的迟发性死亡，导致脑梗死体积和脑水肿等病理改变的进行性增加。脑组织梗死是急性缺血性脑卒中后主要的病理改变，将加重患者神经功能的损害，幸存者遗留长期的感觉运动功能的障碍和神经精神的异常(sarraj?a,et?al.stroke.2021,52:838-849)。脑水肿是急性缺血性脑卒中后另一主要的病理改变，是卒中患者死亡率的独立预测因子。因此，亟需研发安全有效的治疗药物，以改善卒中后急性脑损伤以及卒中后再灌注脑损伤。

技术实现思路

1、发明目的：本发明目的在于提供一种2,3-二氢萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮在制备治疗和/或预防脑卒中药物中的应用。

2、技术方案：本发明的化合物在制备治疗和/或预防脑卒中药物中的应用，所述化合物为2,3-二氢萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮，结构如式i所示：

3、

4、其中，所述脑卒中包括急性缺血性脑卒中或缺血再灌注脑损伤，所述化合物改善卒中后急性脑损伤以及卒中后再灌注脑损伤。

5、其中，所述化合物减轻急性缺血性脑卒中或缺血再灌注带来的急性脑损伤，改善神经功能缺损。

6、其中，所述药物的剂型为片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液或注射液。

7、其中，所述化合物还包括其立体异构体、药学上可接受的盐、前体和溶剂化物。

8、其中，所述化合物以7-甲氧基-3,4-二羟基萘-1(2h-酮)为原料，由如下反应流程制得：

9、

10、其中，所述化合物具体制法为：

11、(1)以7-甲氧基-3,4-二羟基萘-1(2h-酮)为原料，与叔丁醇和叔丁醇钾混合反应得到化合物ii；

12、(2)配置甲苯、化合物ii和碳酸钾的混合液，滴加溶于n,n-二甲基甲酰胺中的3-溴乙烯反应，抽滤洗涤重结晶得化合物iii；

13、(3)配置n,n-二甲基甲酰胺和化合物iii的混合液，回流反应，分离得化合物iv；

14、(4)配置二氯甲烷、化合物iv和三氯化铝的混合液，反应分离得化合物v；

15、(5)配置乙腈和化合物v的混合液，加入碳酸钾和对甲基溴苄回流反应，分离得到化合物i。

16、本发明还公开了包含权利要求1所述化合物的药物组合物在制备治疗和/或预防脑卒中药物中的应用。

17、其中，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料，所述药用辅料选自稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。

18、其中，所述药用辅料还包含矫味剂。

19、发明原理：本申请的式i化合物2,3-二氢萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮，能够抑制氧糖剥夺后神经细胞的程序性坏死，可以作为靶向程序性坏死的药物，克服单一分子靶点易抗药等问题，对缺血性脑卒中的治疗作用强，明显减轻急性缺血性卒中带来的脑损伤，改善卒中后神经功能缺损，带来极强的脑?；ぷ饔?。

20、具体为，脑缺血后神经元发生多种形式的死亡，包括不可逆的坏死和调节性细胞死亡(如程序性坏死、凋亡、焦亡和铁死亡等)，引起脑梗死和脑水肿进行性地加重，导致长期的神经功能缺损，而神经元程序性坏死发生在脑缺血/再灌注早期，化合物2,3-二氢萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮就能够及时抑制这类调节性细胞死亡，有效阻断卒中后的病理进程。

21、有益效果：本发明和现有技术相比，具有如下优点：2,3-二氢萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮化合物应用于制备治疗和/或预防脑卒中药物，尤其是作为抗急性缺血性卒中药物，可以明显减轻急性缺血性卒中带来的脑损伤，改善卒中后神经功能缺损。

技术特征：

1.一种化合物在制备治疗和/或预防脑卒中药物中的应用，其特征在于，所述化合物为2,3-二氢萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮，结构如式i所示：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述脑卒中包括急性缺血性脑卒中或缺血再灌注脑损伤。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述化合物减轻急性缺血性脑卒中或缺血再灌注带来的急性脑损伤，改善神经功能缺损。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液或注射液。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物还包括其立体异构体、药学上可接受的盐、前体和溶剂化物。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物以7-甲氧基-3,4-二羟基萘-1(2h-酮)为原料，由如下反应流程制得：

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述化合物具体制法为：

8.一种包含权利要求1所述化合物的药物组合物在制备治疗和/或预防脑卒中药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料，所述药用辅料选自稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药用辅料还包含矫味剂。

技术总结
本发明公开了一种化合物在制备治疗和/或预防脑卒中药物中的应用，所述化合物为2,3?二氢萘并[1,2?b]呋喃?4,5?二酮，所述脑卒中包括急性缺血性脑卒中或缺血再灌注脑损伤；所述化合物通过减轻急性缺血性脑卒中或缺血再灌注带来的急性脑损伤，减少急性缺血性卒中后脑梗死体积，减轻卒中后脑水肿，改善卒中后神经功能，有效治疗或预防急性缺血性脑卒中。

技术研发人员：侯筱宇,余文颖,杨学军,许文萱
受?；さ募际跏褂谜撸?/b>中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6