治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂及其涂抹器的制作方法

专利名称：治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂及其涂抹器的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗口腔溃疡及牙齿(牙龈)疾病的药物，具体地说是以苯佐卡因为主要成分的外用药涂抹剂及其涂抹器具。
背景技术：
口腔溃疡是一种口腔黏膜常见症状，可由多种疾病引起，其中复发性口腔溃疡、疱疹性溃疡是最常见的两种溃疡，临床上主要表现为“黄、红、凹、痛”四征，溃疡面引起的疼痛，严重影响病人的工作及生活。过去很多人用消炎药进行治疗，也有口服止痛药物较多， 但其对胃肠道的副作用明显，而局部止痛药物的类型又较少。牙痛也是一种人们的常见病和多发病，包括牙龈肿痛和牙髓炎疼痛，后者疼痛剧烈。目前有的镇痛剂有效成分局麻药，主要阻断感觉神经传入，产生镇痛作用。在医疗实践中，人们发现苯佐卡因有治疗口腔溃疡的作用，因作为酯型局部的麻醉剂苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因是1903年发现的，长期使用证明苯佐卡因是一种安全和有效的药物。苯佐卡因(benzocaine)，化学名为对氨基苯甲酸乙酯，分子式C9H11N02，是一种白色针状晶体。难溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚，能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。味微苦而麻；分子量 165. 19。熔点88-90°C。它是重要的医药中间体，可作为奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等前体原料；同时，它在医药上又用作局部麻醉剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，痔疮的镇痛、一般性痒等。有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。由于口腔溃疡常疼痛剧烈，影响患者生活质量，除少数病例与口腔恶性疾病有关外，绝大多数无严重后果，因而很多口腔溃疡患者来医院就诊的目的是要求减轻症状，因此开发能对口腔溃疡起止痛作用的药物十分必要。苯佐卡因自从被发现后即可用于酯型局部麻醉剂，因为苯佐卡因水中溶解极微，吸收少，全身毒性小，可作为皮肤黏膜表面使用，在国外，苯佐卡因自1拟6年起就作为缓解口腔疼痛的非处方药(OTC)得到广泛应用。美国药典 M版，马丁编外药典都收载有苯佐卡因的一些制剂，在临床上用于缓解由咽喉炎，牙龈炎， 溃疡等引起的口腔和咽喉疼痛，口腔黏膜对药物的通透性较好，局部给药较其他途径起效更为迅速。通过文献检索，我们查到有关苯佐卡因的文献报道如下题名苯佐卡因、思密达局部治疗复发性口腔溃疡50例，作者林锦芬马剑波刘淑萍，机构荣成市人民医院，刊名山东医药.2002 (33).文摘复发性口腔溃疡又名复发性阿弗他溃疡(RAU)，是一种最常见的口腔粘膜病，周期性复发是本病规律，临床上主要表现为“黄、红、凹、痛”四征。2000-2001年，我们采用苯佐卡因糊剂+思密达糊剂联合应用局部涂敷治疗RAU患者50例，疗效满意。现报告如下。临床资料选择在我院门诊治疗的轻型RAU患者100例，男46例，女M例；年龄13-72岁，平均41岁。随机分为治疗组与对照组，两组各50例，两组患者溃疡的深度、面积和数目等各项指标上均有可比性(P >0.05)。方法治疗组以思密达粉剂加人适量苯佐卡因糊剂调勻成糊剂，放人瓶中备用。在使用此糊剂前，嘱患者漱口，用棉球将创面擦干，取适量糊剂涂敷于溃疡面，约0. 5mm厚。用药后30分钟内不得进食及漱口饮水，4次/天，连续使用3-5天，第5天复诊，不再应用其他治疗方法。对照组口服地塞米松1 · smg、维生素Bhomg、甲硝唑3次/天，用0 · 02%峡喃西林液漱口。结果疗效评定标准显效3天内溃疡愈合，疼痛及其他症状消失；有效 5天内溃疡愈合，疼痛减轻，临床症状消失；无效5天内溃疡未愈合，临床症状不消失，疼痛不减轻。总有效率_(显效十有效)xlOO% .。题名苯佐卡因含片治疗口腔溃疡、急性咽喉炎引起的疼痛的临床研究作者
周永梅[1，2]沈雪敏[1，2]吴岚[1，2]周曾同[1，2]机构[1]上海交通大学医学院附属第九人民医院· 口腔医学院· 口腔黏膜科[2]上海市口腔医学研究所，刊名临床口腔医学杂志.2008，M (5).-310-31文摘目的评价苯佐卡因含片对口腔溃疡、急性咽喉炎引起的疼痛的临床疗效和安全性。方法采用多中心、随机、双盲、对照基质平行对照试验?？谇焕Ｑ癫±?0对，咽喉炎病例数40对，观察疼痛指数及镇痛疗效。采用X~2，t检验或非参数统计方法。结果试验组用药第Id、第2d能有效减轻疼痛，用药第Id镇痛维持时间长， 与对照组相比有统计学意义(P < 0. 05)，两组不良反应发生率无统计学意义(p = 0. 444)。 结论苯佐卡因含片能有效缓解和消除口腔溃疡、急性咽喉炎引起的疼痛，且安全性好。题名苯佐卡因糊剂治疗口腔溃疡的临床研究作者俞未一 [1]李振汉[2] 等机构[1]南京医科大学口腔医学院，刊名临床口腔医学杂志.2000，16 (4).-235-23文摘目的研究临床应用苯佐卡因糊剂治疗口腔溃疡的疗效。方法以德国史达德大药厂生产的甘美达凝胶为对照组，对苯佐卡因糊剂的疗效、止痛效果及不良反应进行临床观察， 并进行统计学检验。结果实验组和对照组在用药后各项指标均有改善，其差异有显著性意义(P < 0. 05)，但两组疗效差异无显著性意义(P > 0. 05)。结论苯佐卡因糊剂是一种安全、 有效、副作用小、使用方便的口腔粘膜用药。但是目前苯佐卡因主要是作为单方药物进行应用，一般是含片、水剂、糊剂或粉剂，使用也不方便，特别是用于治疗口腔溃疡、牙龈疼痛等病症时，这些剂型不能在口腔停留或停留时间较短，疗效不理想。

发明内容
本发明的目的在于提供一种具有独特的三重作用的，能治疗口腔溃疡、牙龈疼痛、 咽喉糜烂的苯佐卡因复方药物，将该苯佐卡因复方药物做成涂抹剂，并将其装入特定的涂抹器具中，以使得使用更为方便和简单。本品对唇疮疹口腔溃疡消炎止痛效果甚佳，疗效确切，无毒副作用?；诖四康?，本发明首先提出采用苯佐卡因、苯扎氯铵和氯化锌为主要原料的组合物，添加医药上常用的助剂，作为治疗口腔溃疡以及牙痛(牙龈病痛)复方药物，其原料的成分和重量份数如下苯佐卡因5 20份；苯扎氯铵 0.01 0.1份；氯化锌 0.05 0.5份；助剂20-80 份。
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然后，将苯佐卡因复方药物做成涂抹剂，并将其装入推杆式涂抹器中。以上所述的助剂，包括了溶剂、制剂成型的基质成分、悬浮或胶凝作用的成分、促愈合增效剂、表面活性剂、保湿剂、皮肤透皮吸收促进剂、螯合剂、防腐剂、抗氧化剂、抗氧增效剂和稳定剂、皮肤增湿剂、甜味矫味剂等，做成的产品为药液、药膏或凝胶。比较适合本发明的助剂选用以下的原料和重量份溶剂10 60
基质1 10
促愈合增效剂0. 1 -、1
增稠剂0. 1 -、1
表面活性剂0. 5 -一 2
保湿剂1 10
芳香矫味剂0. 1 -、1
螯合剂0. 1 1
抗氧化剂、抗氧增效剂0. 1 -1 ；
皮肤增湿剂0. 1 1
甜味矫味剂0. 1 1
防腐剂0. 1 1所述溶剂可以包括水、乙醇、丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、液体石蜡、矿物油、二甲基硅油、月桂醇、肉豆蔻醇，还包括甘油、二甲基亚砜、醋酸乙酯等等。所述制剂成型的基质成分、悬浮或胶凝作用的成分可以包括卡波姆、泊洛沙姆、 壳聚糖、聚乙烯醇、硬酯酸、棕榈酸、硬酯醇、单硬酯酸甘油酯、聚乙二醇、黄原胶、蜂胶、气相二氧化硅(胶体)、透明质酸、纤维素衍生物，比如，羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等等。所述促愈合增效剂可以包括尿囊素、维生素、透明质酸、积雪草苷等等。所述表面活性剂可以包括吐温、司盘、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、羊毛酯及其衍生物、聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂酸、棕榈酸、硬酯酸、十二烷基硫酸钠等等。所述增稠剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮、硬酯醇、微晶蜡、蜂蜡、环甲基硅酮等。所述保湿剂可以包括甘油、丙二醇、丁二醇，山梨醇等等。所述皮肤透皮吸收促进剂可以包括乙醇、丙二醇、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、尿素、月桂氮卓酮、挥发油类，比如，桉叶油、松节油、表面活性剂类等等。所述螯合剂可以包括依地酸二钠、依地酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甘胆酸等等。所述防腐剂可以包括乙醇、山梨酸、羟基苯甲酸酯、苯甲醇类等等。所述皮肤增湿剂可以包括角鲨烷、石蜡、微晶蜡、乳酸钠或钾等等。所述抗氧化剂、抗氧增效剂可以包括没食子酸丙酯、坏血酸、依地酸、依地酸二钠寸寸。所述甜味矫味剂可以包括糖精钠、山梨糖醇、木糖醇、阿司帕坦等等所述芳香矫味剂可以包括天然芳香植物挥发油，如薄荷、冬青、丁香、柠檬、橘子、 橙皮、桂皮等；还包括人工合成香料，如薄荷醇、香芹酮、茴香烯等等。从上述的背景技术我们了解到，苯佐卡因为一种局麻药，常用于伤口、粘膜、皮肤疼痛及搔痒；苯扎氯铵为一种作用快的消毒抑菌药；氯化锌具有收敛及抗菌作用；因此本
6方具有独特的三重作用，能迅速解决口腔、牙龈等疼痛。本品对唇疮疹口腔溃疡消炎止痛效果甚佳，疗效确切，无毒副作用。苯佐卡因的合成方法主要有①以对甲基苯胺为原料，经?；?、氧化、水解、酯化制得苯佐卡因；②先用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得对氨基苯甲酸，再与无水乙醇在酸性条件下酯化得苯佐卡因；③酯化与还原合并为一步进行；④对硝基苯甲酸在浓硫酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯，对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐卡因。苯扎氯铵，英文名称Benzalkonium Chloride，中文别名洁尔灭，苯扎氯铵是一种阳离子表面活性剂，属非氧化性杀菌剂，具有广谱、高效的杀菌灭藻能力，能有效地控制水中菌藻繁殖和粘泥生长，并具有良好的粘泥剥离作用和一定的分散、渗透作用，同时具有一定的去油、除臭能力和缓蚀作用。药理为阳离子表面活性剂类广谱杀菌剂，能改变细菌胞浆膜通透性，使菌体胞浆物质外渗，阻碍其代谢而起杀灭作用，对革兰阳性细菌作用较强，对绿脓杆菌、抗酸杆菌和细菌芽孢无效。能与蛋白质迅速结合，遇有血、棉花、纤维素和有机物存在，作用显著降低。适应症用于手术前皮肤消毒、粘膜和伤口消毒，手术器械消毒。苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵(新洁尔灭)作为消毒剂广泛使用。能改变细菌胞浆膜通透性，使菌体物质外渗，阻碍其代谢而起杀灭作用。对革兰氏阳性细菌作用较强，对绿脓杆菌、抗酸杆菌细菌芽孢无效。适用于手术前皮肤消毒，粘膜和伤口消毒，手术器械消毒。氯化锌，中文名称氯化锌，英文名称Zinc Chloride,分子式ZnCl2，氯化锌是无机盐工业的重要产品之一，氯化锌易溶于水，溶于甲醇、乙醇、甘油、丙酮、乙醚，不溶于液氨。潮解性强，能自空气中吸收水分而潮解。具有溶解金属氧化物和纤维素的特性。医药上，有报道，氯化锌水溶液能够治疗慢性鼻咽炎、鼻出血和皮肤湿疹等。本发明复方苯佐卡因可以制成药液、药膏或凝胶。药液的制备方法是将基质置不锈钢或耐酸碱搅拌机中，加入40 _50°C溶剂适量，搅勻，浸渍36小时后，用氢氧化钠调PH至5-6. 5，另取苯扎氯铵、增效剂，加适量净水，加热溶解，再取氯化锌、 表面活性剂置配料罐中于70 75°C使溶化，加苯佐卡因使溶解，缓缓加入上述溶液中，随加随搅拌，搅勻，加芳香矫味剂，搅勻，加纯水至规定量，充分搅勻，经胶体磨磨细，然后装至涂抹器具中，即可以得到复方苯佐卡因药液。药膏的制备方法是将基质置不锈钢或耐酸碱搅拌机中，加入40 _50°C溶剂适量，搅勻，浸渍36小时后，用氢氧化钠调PH至5-6. 5，另取苯扎氯铵、增效剂，加适量乙二醇、明胶等基质和净水， 加热溶解，加入基质溶液中，搅勻。再取氯化锌、表面活性剂置配料罐中于70 75°C使溶化，加苯佐卡因使溶解，缓缓加入上述溶液中，随加随搅拌，搅勻，加芳香矫味剂，搅勻，加纯水至规定量，充分搅勻，经胶体磨磨细，然后装至涂抹器具中，即可以得到复方苯佐卡因药膏。本发明复方苯佐卡因凝胶的制备方法是将基质置不锈钢或耐酸碱搅拌机中，加入40 _50°C溶剂适量，搅勻，浸渍36小时后，用氢氧化钠调PH至5-6. 5，另取苯扎氯铵、增效齐IJ、保湿剂加少量纯化水，加热溶解，加入基质胶液中，搅勻。再取增稠剂、氯化锌、表面活性剂置配料罐中于70 75°C使溶化，加苯佐卡因使溶解，缓缓加入上述胶液中，随加随搅拌，搅勻，加芳香矫味剂，搅勻，加纯水至规定量，充分搅勻，经胶体磨磨细，然后装至涂抹器具中，即可以得到复方苯佐卡因涂抹凝胶。治疗方法使用推杆式涂抹器，装入药液、药膏或凝胶，然后对准口腔溃疡或牙龈处推出药物，涂抹在患处。以上所述的推杆式涂抹器，它包括装有药液、药膏或凝胶的筒体、活塞和涂抹头， 其结构是在筒体的一端设有活塞，推杆顶在活塞的中间，推杆外面用螺母座和旋套固定， 筒体的另一端安装有涂抹头的固定装置，该固定装置是锥管或刷座，外面有固定套，锥管用于固定膏体物料，刷座用于安装毛刷，毛刷用于涂抹液体、半流体、凝胶等。推杆式涂抹器的安装和使用方法是将筒体灌满液体、半流体或凝胶，安装好刷座和毛刷，一端装上活塞、推杆，将推杆推向前，液体即可通过从筒体把液体挤压出到毛刷，人们就可以用毛刷将药液或药膏涂到患处。本发明复方苯佐卡因凝胶的主要药效学实验表明，复方苯佐卡因凝胶局部给药对豚鼠醋酸型及细菌型口腔溃疡有明显促进溃疡愈合的作用对小鼠腹腔毛细血管的通透性、大鼠蛋清性足肿及棉球肉芽肿的增生，有明显的抑制作用，并显示一定的量效关系；可抑制光热致大鼠甩尾反应，镇痛作用随药物浓度的增加而加强。小鼠巴豆油性耳肿及醋酸型扭体试验表明，复方苯佐卡因凝胶能够抑制小鼠的ED50 (半数有效浓度)及95%可信限分别为39. 80 (28. 95 50. 00) 40. 57 (26. 43 53. 05) g% ；
具体实施例方式以下的实施例是本发明复方苯佐卡因药物制备的配方及制备方法，但本发明不限于实施例的内容实施例1
苯佐卡因20g苯扎氯铵0.05g氯化锌0.2g尿囊素0.5g卡波姆3g乙二胺四乙酸二钠Ig薄荷油0.5g聚乙二醇15003.5g吐温-60l.Og没食子酸丙酯0.05g丙二醇15g聚乙烯吡咯烷酮0.5g
权利要求
1.一种治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于，采用苯佐卡因、苯扎氯铵和氯化锌为主要原料，添加医药上常用的助剂，其原料的成分和重量份数如下苯佐卡因 5 20份；苯扎氯铵0. 01 0. 1份；氯化锌 0. 05 0. 5份；助剂20-80份；然后，将上述复方药物装入涂抹器中做成涂抹剂。
2.根据权利要求1所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于所述的助剂，包括溶剂、制剂成型的基质、悬浮或胶凝作用的成分、促愈合增效剂、表面活性剂、保湿剂、皮肤透皮吸收促进剂、螯合剂、防腐剂、抗氧化剂、抗氧增效剂和稳定剂、皮肤增湿剂和甜味矫味剂；所述的助剂选用以下的原料和重量份溶剂10 ‘60基质1 ‘10促愈合增效剂0. 1广 1增稠剂0. 1 -、1表面活性剂0. 5 -一 2保湿剂1 10芳香矫味剂0. 1 -、1螯合剂0. 1 1抗氧化剂、抗氧增效剂0. 1 -1 ；皮肤增湿剂0. 1 1甜味矫味剂0. 1 1防腐剂0. 1 1
3.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于所述溶剂包括 水、乙醇、丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、液体石蜡、矿物油、二甲基硅油、月桂醇、肉豆蔻醇、甘油、二甲基亚砜和醋酸乙酯。
4.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于所述的制剂成型的基质、悬浮或胶凝作用的成分包括卡波姆、泊洛沙姆、壳聚糖、聚乙烯醇、硬酯酸、棕榈酸、硬酯醇、单硬酯酸甘油酯、聚乙二醇、黄原胶、蜂胶、气相二氧化硅胶体、透明质酸、羧甲基纤维素和羟丙基纤维素。
5.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于所述的促愈合增效剂包括尿囊素、维生素、透明质酸和积雪草苷。
6.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于所述的表面活性剂包括吐温、司盘、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、羊毛酯及其衍生物、聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂酸、棕榈酸、硬酯酸和十二烷基硫酸钠。
7.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于所述的增稠剂包括聚乙烯吡咯烷酮、硬酯醇、微晶蜡、蜂蜡、环甲基硅酮等；所述的保湿剂可以包括甘油、丙二醇、丁二醇和山梨醇；所述的皮肤增湿剂包括角鲨烷、石蜡、微晶蜡、乳酸钠或钾。
8.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于所述的皮肤透皮吸收促进剂可以包括乙醇、丙二醇、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、尿素、月桂氮卓酮、挥发油类，比如，桉叶油、松节油和表面活性剂类；所述的螯合剂可以包括依地酸二钠、依地酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸和甘胆酸；所述的抗氧化剂、抗氧增效剂包括没食子酸丙酯、 坏血酸、依地酸和依地酸二钠。
9.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于所述的芳香矫味剂包括天然芳香植物挥发油或人工合成香料；所述的甜味矫味剂包括糖精钠、山梨糖醇、木糖醇和阿司帕坦。
10.如权利要求1所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂的生产方法，其特征在于将基质置不锈钢或耐酸碱搅拌机中，加入40 -50°c溶剂适量，搅勻，浸渍36小时后，用氢氧化钠调PH至5-6. 5，另取苯扎氯铵、增效剂、保湿剂加少量纯化水，加热溶解，加入基质胶液中，搅勻。再取增稠剂、氯化锌、表面活性剂置配料罐中于70 75°C使溶化，加苯佐卡因使溶解，缓缓加入上述胶液中，随加随搅拌，搅勻，加芳香矫味剂，搅勻，加纯水至规定量，充分搅勻，经胶体磨磨细，得到复方苯佐卡因涂抹凝胶或软膏。
11.根据权利要求1所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于所述的涂抹器采用推杆式涂抹器，它包括装有药液、药膏或凝胶的筒体、活塞和涂抹头，在筒体的一端设有活塞，推杆顶在活塞的中间，推杆外面用螺母座和旋套固定，筒体的另一端安装有涂抹头的固定装置，该固定装置外面有固定套，固定安装毛刷的刷座。
12.如权利要求1所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂在制备治疗牙痛的药物方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一种采用苯佐卡因、苯扎氯铵和氯化锌为主要原料，添加助剂，制成的复方苯佐卡因涂抹药液、凝胶或软膏，将含有复方药物的药液、凝胶或软膏装入涂抹器，用于口腔创面、溃疡面、粘膜表面和牙齿疾病、痔疮麻醉止痛和痒症，或者用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。
文档编号A61K9/06GK102198126SQ20111011303
公开日2011年9月28日 申请日期2011年5月4日 优先权日2011年5月4日
发明者刘布鸣, 徐朋 申请人:刘布鸣, 徐朋