透明质酸和/或透明质酸盐的防治急性酒精性肝损伤的新用途以及组合物的制作方法

本发明涉及医药，具体为透明质酸和/或透明质酸盐的防治急性酒精性肝损伤的新用途以及组合物。

背景技术：

1、酒精性肝损伤是由于摄入酒精而导致的肝脏损伤，其具体可分为急性酒精性肝损伤与慢性酒精性肝损伤，其中，急性酒精性肝损伤是一种由于短期内单次或多次性摄入大量乙醇所导致的肝损伤，若不及时治疗，可能会发展为肝硬化、肝癌等疾病。对于急性酒精性肝损伤，目前尚无有效的临床治疗药物，常用的保肝药物如多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽等，不仅治疗效果不佳而且还会对人体产生毒副作用，而治疗急性酒精性肝损伤的中药组合物多含有复杂的中药成分，制备工艺复杂，对中药材的质量要求高，成本较高且作用机制未知，效果不明确。

2、透明质酸是一种由d-葡糖醛酸和n-乙酰葡糖胺二糖单元重复连接而成的大分子多糖，其在自然界中广泛存在，是人体细胞外基质的主要成分。透明质酸具有丰富而复杂的生物学活性，其因分子量不同而在人体内发挥不同的作用。透明质酸根据分子量的不同可分为透明质酸寡糖、低分子量透明质酸、中分子量透明质酸以及高分子量透明质酸等。研究表明，不同分子量的透明质酸理化性质存在巨大差异，如高分子量透明质酸具有抑制肿瘤生成、抗炎等活性，而低分子量透明质酸具有抗氧化、促进血管生成等作用。目前暂无透明质酸在急性酒精性肝损伤中?；ぷ饔玫难芯炕蛴τ?。

3、现有技术1：专利cn116004454a公开了植物乳杆菌j26及其组合物在缓解慢加急性酒精性肝损伤中的应用，其成分包含透明质酸，但该专利中发挥肝?；せ钚缘闹饕钚猿煞治参锶楦司鷍26，透明质酸仅用于提升植物乳杆菌j26在缓解慢加急性酒精性肝损伤中的作用，该专利并未直接提出透明质酸在肝损伤?；ぶ械淖饔?，也未对透明质酸的重均分子量进行限定。

4、现有技术2：专利cn110882415a公开了一种用于肝损伤治疗的复合支架及其制备方法，该支架的主要成分包含透明质酸，但透明质酸仅作为支架材料以供药物附着，本身并不直接发挥治疗肝损伤的作用。

5、现有技术3：专利cn106414507a公开了一种被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸以及药物，该药物以被鞘氨醇-1-磷酸修饰的透明质酸作为有效成分，但其为修饰后的透明质酸，主要通过鞘氨醇-1-磷酸修饰来起到肝?；せ钚?，用于减轻由缺氧/复氧造成的肝损伤以及预防和/或治疗由伴随着肝缺血再灌注的肝移植、肝切除等手术导致的肝功能衰竭，该发明并未直接用透明质酸来治疗酒精性肝损伤。

6、现有技术4：专利cn111956713a公开了一种含透明质酸的解酒护肝组合物，其成分包括姜黄素组合物、第一透明质酸、葛花、枳椇子、人参、黄芪和枸杞，但该专利中的透明质酸仅起到延缓酒精吸收或延缓姜黄素释放的作用，并未作为主要成分直接发挥肝?；せ钚?。

7、现有技术5：专利cn115887585a公开了一种含有提取物的解酒护肝雾化液，其成分之一为透明质酸，但该专利并未对透明质酸的分子量进行具体限定，且该专利中的透明质酸也并非通过口服发挥作用。

8、现有技术6：专利cn115944087a公开了一种解酒护肝的益生菌组合物，其成分包含复合益生菌、益生元和植物提取物，该发明主要通过益生菌组合物调节肠道菌群紊乱，恢复胃肠道通透性，减轻酒精对机体和肝脏的损伤，起到护肝的作用，该发明虽含有透明质酸，但并不通过透明质酸发挥?；じ卧嗟淖饔?。

9、上述方案仅仅公开了透明质酸作为增稠剂、悬浮稳定剂、改性材料的骨架等作用形式存在。

10、现有技术7：cn111481561a公开了低聚半乳糖在制备防治化学性肝损伤药物的用途及组合物，其公开了低聚半乳糖在制备预防和治疗化学性肝损伤药物中的用途，所述组合物还包括透明质酸，所述组合物中低聚半乳糖与透明质酸的质量份数比为1：0.22～0.87；

11、其说明书记载：通过对50％酒精性所致肝损伤模型小鼠的影响实验研究，发现低聚半乳糖具有一定的保肝活性，而透明质酸对50％酒精性所致肝损伤模型小鼠几乎无影响，但是联用，相比模型组或各单药组具有显著差异性，这预示透明质酸联合低聚半乳糖对酒精性所致肝损伤具有一定的协同?；ぷ饔?，可能还是两者通过干细胞不同的代谢缓解发挥不同的协同?；ぷ饔?，其机制还有待进一步研究。

12、现有技术7中明确记载了透明质酸对50％酒精性所致肝损伤模型小鼠几乎无影响即无效。

13、不可否认的是，透明质酸被广泛的应用于药物中，大部分情况下其并不起到功能性作用，即使其作为功能成分使用也是以改性为前提，如cn112135616a中公开了通过二糖结构的改变来实现预防或治疗高尿酸血症、痛风性关节炎和/或痛风石的治疗。

14、特别是在现有技术7中明确否定了透明质酸对50％酒精性所致肝损伤具有积极意义。

15、本方案所要解决的技术问题是：如何开发出一种针对急性酒精性肝损伤的预防和治疗的药物或食物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种透明质酸和/或透明质酸盐的新用途，本发明通过实验证实了低分子量的透明质酸及其盐在抑制急性酒精性肝损伤导致的mda(丙二醛)升高有明显效果，也证实了高分子量的透明质酸及其盐在抑制急性酒精性肝损伤导致的tg(甘油三酯)升高有明显效果，也证明了高低分子量复合的透明质酸及其盐在抑制急性酒精性肝损伤导致的mda、tg升高有明显的效果；同时，本发明还证实了随着重均分子量的升高，gsh(glutathione，还原型谷胱甘肽)含量同步升高。

2、同时，本发明还提供了透明质酸组合物、药物和食物。

3、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种透明质酸和/或透明质酸盐制备用于预防和治疗急性酒精性肝损伤药物或食物的用途；

4、所述透明质酸和/或透明质酸盐的重均分子量为10～100kda；

5、或，

6、所述透明质酸和/或透明质酸盐的重均分子量为1000～2000kda；

7、或，所述透明质酸和/或透明质酸盐含重均分子量为10～100kda的透明质酸和/或透明质酸盐、重均分子量为1000～2000kda的透明质酸和/或透明质酸盐。

8、在本发明的一些实施案例中，所述的重均分子量为10～100kda的透明质酸和/或透明质酸盐可以选择的重均分子量为10kda、15kda、20kda、25kda、30kda、35kda、40kda、45kda、50kda、55kda、60kda、65kda、70kda、75kda、80kda、85kda、90kda、95kda或100kda；

9、在本发明的一些实施案例中，所述重均分子量为1000～2000kda的透明质酸和/或透明质酸盐可以选择的重均分子量为1000kda、1100kda、1200kda、1300kda、1400kda、1500kda、1600kda、1700kda、1800kda、1900kda或2000kda；

10、本发明所述的透明质酸包括但不限于线性透明质酸、交联的透明质酸、透明质酸的羧甲基化改性物；

11、本发明所述的透明质酸盐包括但不限于线性透明质酸盐、交联的透明质酸盐、透明质酸盐的羧甲基化改性物；

12、在上述的用途中，所述重均分子量为10～100kda的透明质酸和/或透明质酸盐、重均分子量为1000～2000kda的透明质酸和/或透明质酸盐的重量比为99:1～1:99，优选为50:1～1:50，更优选为20:1～1:20，更优选为1～5:1～5，更优选为1～3:1～3，最优选为1:2～4。

13、在本发明的一些实施案例中，重均分子量为10～100kda的透明质酸和/或透明质酸盐、重均分子量为1000～2000kda的透明质酸和/或透明质酸盐的重量比为99:1、95:5、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80、10:90、5:95或1:99；

14、在上述的用途中，所述透明质酸盐为透明质酸的钠盐、钾盐、锌盐、钙盐中的一种或多种。

15、同时，本发明还公开了一种透明质酸组合物，由重均分子量为10～100kda的透明质酸和/或透明质酸盐、重均分子量为1000～2000kda的透明质酸和/或透明质酸盐组成。

16、在上述的透明质酸组合物中，所述重均分子量为10～100kda的透明质酸和/或透明质酸盐、重均分子量为1000～2000kda的透明质酸和/或透明质酸盐的重量比为99:1～1:99，优选为50:1～1:50，更优选为20:1～1:20，更优选为1～5:1～5，更优选为1～3:1～3，最优选为1:2～4。

17、在上述的透明质酸组合物中，所述透明质酸盐为透明质酸的钠盐、钾盐、锌盐、钙盐中的一种或多种。

18、同时，本发明还公开了一种用于预防和治疗急性酒精性肝损伤药物，含有透明质酸和/或透明质酸盐；

19、所述透明质酸和/或透明质酸盐的重均分子量为10～100kda；

20、或，

21、所述透明质酸和/或透明质酸盐的重均分子量为1000～2000kda；

22、或，所述透明质酸和/或透明质酸盐含重均分子量为10～100kda的透明质酸和/或透明质酸盐、重均分子量为1000～2000kda的透明质酸和/或透明质酸盐。

23、在上述的药物中，所述重均分子量为10～100kda的透明质酸和/或透明质酸盐、重均分子量为1000～2000kda的透明质酸和/或透明质酸盐的重量比为99:1～1:99，优选为50:1～1:50，更优选为20:1～1:20，更优选为1～5:1～5，更优选为1～3:1～3，最优选为1:2～4。

24、在上述的药物中，所述透明质酸盐为透明质酸的钠盐、钾盐、锌盐、钙盐中的一种或多种。

25、在上述的药物中，所述药物的剂型为口服溶液剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。

26、在上述的药物中，所述药物含有辅助治疗成分；所述辅助治疗成分为用于预防和治疗急性酒精性肝损伤的中药、中药提取物、化学药物中的一种或多种。

27、最为本领域较为常用的，预防和治疗急性酒精性肝损伤的中药可以选择为枸杞、黄芪、茵陈蒿、苦参、决明子、五味子、广藿香、黄连、黄柏、栀子、甘草、芍药、灵芝、黄芩、铁皮石斛、丹皮、芦荟皮、柚皮中的一种或多种；

28、预防和治疗急性酒精性肝损伤的中药提取物可以选择为蒺藜皂苷、刺身多糖、决明子水提物、玉米肽、丹皮酚、灵芝多糖、白芍多酚、栀子苷、菊苣总黄酮、雷公菌多糖、柚皮苷、芦荟皮提取物、铁皮石斛多糖、淫羊藿多糖、黄芩素、赤芝多糖、芦根提取物、穿心莲内酯中的一种或多种；

29、预防和治疗急性酒精性肝损伤的化学药物可以选择为糖皮质激素、美他多辛、s-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂、水飞蓟素类、还原型谷胱甘肽、双环醇中的一种或多种；

30、此外，在本发明的药物中，还可以加入其他药物活性成分以使药物具有复合功能。

31、在上述的药物中，所述药物含有用于形成所述剂型的辅料。

32、在本领域中，所述常用辅料包括但不限于：淀粉、糊精、微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、明胶、聚乙二醇、硬脂酸镁中的一种或多种。

33、在上述的药物中，每一份所述药物中含有50～500mg所述的透明质酸和/或透明质酸盐。

34、在本发明的一些实施案例中，每一份所述药物中所述的透明质酸和/或透明质酸盐的量可以为50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg或500mg。

35、同时，本发明还?；ひ恢质澄?，所述食物中含有透明质酸和/或透明质酸盐；

36、所述透明质酸和/或透明质酸盐的重均分子量为10～100kda；

37、或，

38、所述透明质酸和/或透明质酸盐的重均分子量为1000～2000kda；

39、或，所述透明质酸和/或透明质酸盐含重均分子量为10～100kda的透明质酸和/或透明质酸盐、重均分子量为1000～2000kda的透明质酸和/或透明质酸盐。

40、在上述的食物中，所述重均分子量为10～100kda的透明质酸和/或透明质酸盐、重均分子量为1000～2000kda的透明质酸和/或透明质酸盐的重量比为99:1～1:99，优选为50:1～1:50，更优选为20:1～1:20，更优选为1～5:1～5，更优选为1～3:1～3，最优选为1:2～4。

41、在上述的食物中，所述透明质酸盐为透明质酸的钠盐、钾盐、锌盐、钙盐中的一种或多种。

42、在上述的食物中，所述食物为固体食物、半流体性食物、流体性食物、含酒精类饮料、不含酒精类饮料；

43、在本发明的一些实施案例中，所述固体食物中主要成分为膳食纤维、淀粉、蛋白质、糖、油脂中的一种或多种；所述糖包括但不限于单糖、多糖；所述蛋白质包括但不限于植物蛋白、动物蛋白、人工合成蛋白；所述淀粉包括但不限于大米淀粉、玉米淀粉、土豆淀粉、红薯淀粉；

44、所述半流体性食物中主要成分为膳食纤维、淀粉、蛋白质、糖、油脂中的一种或多种以及水；

45、所述流体性食物是指米汤、豆浆、鸡蛋汤、鸡汤、鱼汤、藕粉、果汁、蛋白粉冲泡乳液、医用营养液、脂肪乳等；

46、所述含酒精类饮料、不含酒精类饮料是指以水和/或酒精为主要成分，其内可包含或不包含如下成分：膳食纤维、淀粉、蛋白质、糖、油脂中的一种或多种。更为具体来说，本发明所指的不含酒精类饮料为以水为连续相的饮料，含酒精类饮料是以酒精的水溶液为连续相的酒精饮料或酒；所述酒精的水溶液是指酒精含量为0.001vol％～99vol％，优选为0.1vol％～70vol％，优选为0.1vol％～60vol％，优选为0.1vol％～50vol％。

47、固体食物中建议加入上述透明质酸和/或透明质酸盐的量为100～200mg/kg；

48、半流体性食物中建议加入上述透明质酸和/或透明质酸盐的量为100～500mg/kg；

49、流体性食物中建议加入上述透明质酸和/或透明质酸盐的量为100～500mg/l；

50、含酒精类饮料、不含酒精类饮料建议加入上述透明质酸和/或透明质酸盐的量为100～500mg/l。

51、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

52、(1)本发明通过实验证实了低分子量的透明质酸及其盐在抑制急性酒精性肝损伤导致的mda升高有明显效果，也证实了高分子量的透明质酸及其盐在抑制急性酒精性肝损伤导致的tg升高有明显效果。

53、(2)本发明发现重均分子量在10～100kda的低分子量透明质酸及重均分子量在1000～2000kda的高分子量透明质酸在以1:99～99:1的比例混合后，经口服可发挥急性酒精性肝损伤?；ぷ饔?。

54、急性酒精性肝损伤发生时，由于短时间内摄入大量乙醇，血液中酒精含量超过肝脏代谢能力，引起肝脏中氧化应激的发生，造成三羧酸循环障碍，进而影响脂质代谢，导致甘油三酯(triglyceride，以下简称tg)在肝脏内堆积；同时乙醇的大量摄入会使肝脏内产生大量氧自由基，导致肝细胞膜过氧化，消耗细胞内的还原型谷胱甘肽(glutathione，以下简称gsh)并产生大量丙二醛(malondialdehyde，以下简称mda)。因此，增加肝脏中gsh含量，同时减少肝脏中mda和tg的含量有助于预防或治疗急性酒精性肝损伤，起到对急性酒精性肝损伤的?；ぷ饔?。

55、本发明细致研究了1～2000kda重均分子量透明质酸对急性酒精性肝损伤的?；ぷ饔?，发现重均分子量在10～100kda的低分子量透明质酸有较强的抑制急性酒精性肝损伤所致的mda含量升高的作用，重均分子量在1000～2000kda的高分子量透明质酸有较强的促进肝脏中gsh生成、抑制肝脏中tg生成的活性。因此，本发明将所述重均分子量的低分子量透明质酸与高分子量透明质酸进行混合，混合后的透明质酸可比单一低分子量透明质酸具有更好的提高肝脏gsh以及降低肝脏tg含量的作用，比单一高分子量透明质酸具有更好的降低mda含量的作用，从而发挥比单一重均分子量透明质酸更好的急性酒精性肝损伤?；せ钚?。

56、预防和治疗建议：本品在用于发挥急性酒精性肝损伤?；せ钚允?，应在饮酒前长期、不间断的连续服用≥7天，优选≥30天。