专利名称：3-芳基-2-羟基丙酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备化合物2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其(R)或(S)对映异构体，或其药学上可接受的盐，及其溶剂合物的改良方法，所述化合物如下式I所示 上述化合物旨在用于治疗胰岛素抵抗综合征(IRS)，包括2型糖尿病，其涉及胰岛素抵抗性在内的一系列临床表现，伴随高胰岛素血症、潜在的2型糖尿病、动脉性高血压、向心性(内脏)肥胖、异常脂蛋白血症，后者被观察到脂蛋白水平紊乱，其典型特征是VLDL(极低密度脂蛋白)水平升高、LDL(低密度脂蛋白)颗粒密度小和HDL(高密度脂蛋白)浓度降低和纤维蛋白溶解减少。
最近的流行病学研究证实，具有胰岛素抵抗性的个体心血管疾病的发病率和死亡率的风险均明显增加，尤以心机梗塞和中风为甚。在2型糖尿病中，与动脉粥样硬化有关的疾病引起高达全部死亡病例的80％。
临床医学意识到必须提高IRS患者的胰岛素敏感性，由此来纠正被认为是导致日益加重的动脉粥样硬化的异常脂蛋白血症。然而，目前该病尚未被了解透彻。
式I化合物在PCT公布号WO99/62872号中公开。在本申请的实施例1和2中，公开了两种备选的制备式I化合物的方法。我们公开的是与其中一种已公开制备方法有关的的改良方法。
需要特别指出的是我们发现的改良方法是合成倒数第二步酯化中间体，反应的最后一步是将该酯基团转化到终产物的酸中。
因此，本发明提供一种制备式I化合物的方法 其中R为H或一种酸?；せ?，该方法包括在碱和相转移催化剂存在下，在50℃-150℃范围的温度下，使一种式II的化合物 其中R如前所定义，与一种式III的化合物反应 其中X为合适的离去基团。
另一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法。
其中R代表H或酸?；せ?，该方法包括在碱的水溶液和一种相转移催化剂存在下，在50℃-150℃范围的温度下，使式II化合物 其中R如前所定义，与式III的化合物反应
其中X为合适的离去基团。
另一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法。
其中R代表H或酸?；せ?，该方法包括在固体状态的碱和相转移催化剂的存在下，在50℃-150℃范围的温度下，使一种式II化合物 其中R如前所定义，与式III的化合物反应 其中X为合适的离去基团。
该方法可在一种熔化物或存在适合于式II和III的化合物的溶剂下进行?？捎叛〉姆从ξ露确段?0℃-130℃，最好是90℃-110℃。
术语“酸?；せ拧笔侵杆嵬ü纬珊鲜实乃嵫苌锶珲セ蝓０坊蛘咄ü玖煊蛞阎谋；人峄诺钠渌椒ㄒ员苊夥从?。合适的?；し椒ê退嵫苌?以及形成和最后去?；さ姆椒?的例子可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的?；せ?”，第3版，John Wiley & Sons，NewYork，1999)中发现。在实施该方法的过程中，酯的功能是作为一个?；せ?，故其性质并不重要。本发明的改进之处涉及相转移催化作用在该方法中的应用。优选R为H、苄基或一个(1-4C)烷基基团，如甲基、乙基或丙基。较优选R为(1-4C)烷基。最优选R为乙基。
前述的每一种方法也可以包括去除?；せ乓陨蒖为H的式I化合物的附加步骤。优选R为酯以及?；せ诺娜コ街栉獠街?。水解步骤可以是酸或碱催化的(如用氢氧化锂)。在水解步骤中可任选存在一种有机溶液如丙酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二噁烷。酯衍生物转化为酸可通过将酯水解(酸性的、碱性的或酶促的)生成酸的简单步骤完成，该水解步骤是专业技术人员已知的，如在下面的实施例和WO99/62872的实施例2i)中所描述的。
X合适为卤代如溴代、氯代、碘代、任选取代的苯磺?；趸?，尤其(4-甲基苯基)磺?；趸?，4，6-三异丙基苯基磺?；趸蛘呤峭榛交酋；趸缂谆酋；趸?。优选X为甲磺?；趸?。
合适的碱包括碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物，特别是碱金属。优选的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
相转移催化剂适合为冠醚，聚乙烯乙二醇或季胺盐，特别是具有卤化物相反离子的季胺盐。合适的冠醚包括18冠6，双环己烷[18-冠-6]和二苯并[18-冠-6]。合适的聚乙二醇包括PEG400。合适的季胺盐包括溴化四己基胺，氯化甲基三辛基胺和溴化四辛基胺。
合适的式III化合物对式II化合物的摩尔比在0.5-10范围内，优选在0.8-4范围内，更优选在1.0-3范围内，且最优选在1.2-1.6范围内。
合适的相转移催化剂对式II化合物的重量比范围为0.05-10，优选范围为0.1-5，且更优选范围为0.15-3。
合适的碱对式II化合物的摩尔比在0.5-10范围内，优选在0.8-4范围内，更优选范围为1.0-3范围内且最优选在1.2-1.6范围内。
如要使用溶剂，要求是有机溶剂。所述有机溶剂可以是质子溶剂或质子惰性溶剂，优选为质子惰性溶剂如2-丁酮、异丁基甲基酮、丙酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮。由于该方法是要在50℃-150℃的温度范围内进行，本领域技术人员应该理解，该方法可任选在为了获得所需反应温度的压力下进行，而溶剂的沸点应低于所需的反应温度。
本发明的方法具有以下优点反应时间较先有技术已知的反应要快，因而进行该方法的成本更低。另外该方法较以前公开的制备式I化合物的方法获得的产率更高并且产品更纯。再者，该方法具有前后一致的可再现性和易操作性。
在使用该方法中获得的溶解物更纯，反应的容积效率更高，即用同样的反应容器产出更多。
另一方面，本发明提供了一种制备某一式I化合物的方法。
其中R代表H，该方法包括在一种固体状态的碱和一种相转移催化剂的存在下，在50℃-150℃范围的温度下，使式II化合物 其中R代表酸?；せ?，与式III化合物反应 其中X为合适的离去基团，，得到其中R代表酸?；せ诺氖絀化合物，然后去除该酸?；せ?，得到R是H的式I化合物。
在一个优选方面，该方法通过采用R代表H或酸?；せ诺氖絀I化合物的S-对映异构体，接着当R为酸?；せ攀苯兴?，提供R是H的式I化合物的S-对映异构体。
通过再结晶可使R是H的式I化合物纯化。合适的再结晶溶剂包括以下的一种或多种乙醇、水、乙酸异丙基酯、异丙醇、异辛烷和甲苯。
本发明由下列非限制性实施例来说明。
缩写EtOAc＝乙酸乙酯HPLC＝高压液相色谱iPrOAc＝乙酸异丙基酯PEG＝聚乙二醇MEK＝甲乙酮或者丁-2-酮MIBK＝甲基异丁酮或者3-甲基丁-2-酮EtOH＝乙醇起始原料的制备2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯的制备见WO99/62872中的描述。
实施例1(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯将2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(298.5g，1.01mol)，(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(96.7g，406mmol)和PEG-400(32.5g，81mmol)一起在110℃熔化，然后在剧烈搅拌下加入Na2CO3(56.8g，536mmol)。反应在此温度持续5.5小时(HPLC控制转化率＞95％)。然后将该混合物冷却至45℃，加入丙酮(500ml)，搅拌该混合物至全部有机物溶解为止。然后将无机盐滤出。所得的盐用丙酮(2×300ml)洗涤两次，得到的标题化合物的丙酮溶液直接用于下一步骤。
(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸在上述含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯的丙酮溶液中加入水(200ml)，在剧烈搅拌下加入浓缩的NaOH(aq)(34ml，568mol)，然后将溶液加热到+30℃并在剧烈搅拌下持续反应6小时(HPLC控制转化率＞99％)。反应用EtOAc(140ml)猝灭。此时pH为11，有机溶剂在真空下约50℃开始蒸发。当所有挥发性溶剂去除(750ml溶液留在反应器中)时，加水(100ml)并继续蒸馏至520ml溶液留在反应器中。剩下的溶液冷却至20℃再加水(280ml)。所得溶液用EtOAc(2×600ml，1×400ml)萃取3次。
然后用25％的H2SO4调整至pH2-2.5，将该溶液加热至50℃，在真空中将余留的EtOAc进行蒸馏。当水开始蒸馏时蒸发工作终止。所得的酸性水溶液然后用甲苯(605ml)在50℃时萃取。甲苯相用水(380ml)在50℃时洗涤。然后甲苯溶液冷却至20℃超过约1小时。在20℃时，将(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀-乙氧基)苯基]丙酸作为晶种加入该溶液中，形成的浆状物冷却至8℃放置结晶过夜。产物过滤并用8℃的甲苯(160ml)洗涤。
实施例22-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯将2-(4-羟苯基)乙醇(20.0g，143.7mmol)溶解于2-丁酮(MEK，200ml)和三乙胺(44.3ml，316.2mmol)中。待获得澄清的溶液后，将此混合物冷却至3℃。在15分钟时间内、温度保持低于17℃，然后加入甲磺酰氯(23.4ml，301.8mmol)。在所有的甲磺酰氯加完后25分钟时检测转化率。将浆状物冷却至6℃，滤出形成的盐并且用+8℃的2-丁酮(MEK，50ml)洗涤。所得的2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯的MEK-溶液随后用于下一步骤。
(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯将(S)-2-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(10.0g，41.5mmol)溶解于含2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(约105ml，60.2mmol)的MEK溶液。当均相溶液形成时，在剧烈搅拌下加入PEG-400(4.0g，为(S)-2-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯40％的重量)和K2CO3(8.67g，62.2mmol)。在剧烈搅拌下使混合物于79℃回流反应约6小时。将反应混合物冷却至26℃，加入MEK(10ml)。加水(50ml)，分离不同相。有机层用水(20ml)再洗涤一次。有机相用于下一步骤。
(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸在(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯(7.55g，17.2mmol)的2-丁酮溶液(总体积约50ml)中加入丙酮(25ml)、水(5ml)和NaOH(3M，7.5ml)。再加入丙酮(10ml)并将混合物加热到30℃。约3.5小时后混合物冷却到25℃，加入EtOAc(20ml)?；旌衔镌谡婵罩姓舴?，去除挥发性溶剂。在蒸发过程中再加入部分水(40ml)。加EtOAc(40ml)并提取混合物。分离各相，水层用EtOAc(15ml)再洗涤一遍。然后加甲苯(30ml)，用H2SO4(浓)将混合物调至pH2.1。分离各层，水层用甲苯(8ml)再萃取一次。合并的有机层用水(8ml)洗涤一次。然后将甲苯溶液蒸发至20ml体积，待冷却后向溶液中加入晶种并结晶。加入甲苯(6ml)以增加浆状物的流动性。过滤所得产物，用冷甲苯(10ml)洗涤一次。然后使结晶物在真空中干燥。
实施例3在22℃，将2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(1.64g，5.41mmol)溶解于2-丁酮(10.0ml)。加入(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(1.0g，4.16mmol)、18-冠(醚)-6(0.06g，0.21mmol)和K2CO3(0.81g，5.82mmol)。该混合物在回流中沸腾约4小时。转化率达到93％。
实施例4将2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(3.09g，10.5mmol)、(S)-2-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(1.00g，4.20mmol)和二苯并-18-冠(醚)-6(0.15g，0.42mmol)混合在一起。将混合物加热至90℃，加入K2CO3(1.25g，5.46mmol)。此反应可在110℃进行4小时。转化率达到91％。
实施例5将2-(4-甲磺?；趸交?乙基甲磺酸酯(296.5g/1.6mol eq)、(S)-2-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(150g/1.00mol eq)、PEG-400(50.36g/0.2mol eq/0.30rel vol)、Na2CO3(88.74g/1.33mol eq)和水(300.0g/26.5mol eq/2.0rel vol)的混合物在剧烈搅拌下回流沸腾约3-7小时。冷却混合物至Ti＝85-95℃，分离各相。在Ti＜55℃，向有机相中加入丙酮(316.0g/8.64mol eq/2.7rel vol，Tb＝56.2℃)。然后持续降温至Ti＝25℃。
将含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯的丙酮溶液在反应器中保持Ti＝25℃。将LiOHxH2O粉末(34.3g/1.3mol eq)溶解于水(600.0g/4.0rel vol)后在剧烈搅拌下于25±5℃，30分钟内持续不断地加入其中。反应持续1-3小时。在Ti＝25±5℃加入EtOAc(40.5g/0.73mol eq/0.3rel vol)猝灭反应。温度Ti≤35℃时，溶液中的丙酮、EtOH和EtOAc都被真空蒸发掉。所得溶液在Ti＝35℃时用乙酸异丙酯(5.0rel vol/750.0ml)洗涤一次.在结晶前水层被蒸发至体积600ml/4.0rel vol，同时也去除残余的EtOAc。
25℃充分搅拌下，加入乙酸(629.4g/600ml/4.0rel vol)，溶液将变得澄明。以(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸(0.75g)作为晶种加入该溶液。使溶液冷却至20℃。在维持20℃温度下，将水(600g/600ml/4rel vol)和硫酸(27.6g/15.0ml/0.1rel vol)的混合物加到浆状物中，加水后，检测pH并用H2SO4或LiOHxH2O调pH至2-2.5。使此浆状物冷却至-4℃并将该浆状物于-4℃放置19个小时。过滤浆状物，并用水(2×450ml/2×3.0rel vol)洗涤。在40℃真空干燥(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸。
权利要求
1.一种制备式I化合物的方法 其中R为H或一种酸?；せ?，该方法包括在碱和相转移催化剂存在下，在50℃-150℃范围的温度下，使一种式II的化合物 其中R如前所定义，与一种式III的化合物反应 其中X为合适的离去基团。
2.一种根据权利要求1的方法，它用于制备式I化合物 其中R代表H或酸?；せ?，该方法包括在碱的水溶液和一种相转移催化剂存在下，在50℃-150℃范围的温度下，使式II化合物 其中R如前所定义，与式III的化合物反应 其中X为合适的离去基团。
3.一种根据权利要求1的方法，它用于制备式I化合物 其中R代表H或酸?；せ?，该方法包括在固体状态的碱和相转移催化剂的存在下，在50℃-150℃范围的温度下，使一种式II化合物 其中R如前所定义，与式III的化合物反应 其中X为合适的离去基团。
4.一种根据前述权利要求中任何一项的方法，它包括一种附加步骤，其中?；せ疟蝗コ?，生成R为H的式I化合物。
5.一种根据权利要求4的方法，其中酸?；せ疟凰馊コ?。
6.一种根据权利要求3-5中任何一项的方法，其中该方法作为熔化物进行。
7.一种根据前述权利要求中任何一项的方法，其中R为(1-4C)烷基。
8.一种根据前述权利要求中任何一项的方法，其中X为卤代基、任选取代的苯磺?；趸蛲榛酋；趸?。
9.一种根据前述权利要求中任何一项的方法，其中碱选自碳酸盐、碳酸氢盐或碱金属的氢氧化物。
10.一种根据前述权利要求中任何一项的方法，其中相转移催化剂为冠醚，聚乙二醇或季胺盐，特别是具有卤化物相反离子的季胺盐。
11.一种根据权利要求1或2任何一项的方法，其中该方法是在适合于式II和III的化合物的溶剂存在下进行的。
12.一种根据权利要求11的方法，其中溶剂选自2-丁酮、异丁基甲基酮、丙酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮。
13.一种根据前述权利要求中任何一项的方法，其中式I化合物为S-对映异构体。
14.一种根据权利要求3的方法，它用于制备式I化合物； 其中R代表H，该方法包括在一种固体状态的碱和一种相转移催化剂的存在下，在50℃-150℃范围的温度下，使式II化合物 其中R代表酸?；せ?，与式III化合物反应 其中X为合适的离去基团，得到其中R为酸?；せ诺氖絀化合物，然后去除该?；せ?，得到R是H的式I化合物。
全文摘要
一种制备式(I)的化合物的方法，其中R为H或一种酸?；せ?，该方法包括在范围50℃－150℃的温度下、在碱和一种相转移催化剂存在下，使一种式(II)的化合物，其中R如前所定义，与式(III)化合物反应，其中X为一种合适的离去基团。
文档编号C07B61/00GK1535262SQ02814965
公开日2004年10月6日 申请日期2002年5月30日 优先权日2001年6月1日
发明者R·埃尔, P·伊奥恩尼迪斯, W·麦克金托斯, R 埃尔, 私鹜兴, 露髂岬纤 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司