一种1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法

本发明涉及化学合成，尤其涉及一种1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法。

背景技术：

1、1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪是合成制备抗精神类疾病治疗药物富马酸喹硫平的重要有机中间体，广泛应用于化学制药、高分子材料、染料及精细化工等行业。其结构通式如下：

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3、目前文献报道的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法有以下几种：(1)在碱性条件下以哌嗪与2-(2-氯乙氧基)乙醇缩合制备。但反应会产生大量二取代副产物，导致目标产物收率降低。反应路线如下：

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5、(2)以哌嗪为起始原料，先和boc酸酐合成1-boc-哌嗪，再与2-(2-氯乙氧基)乙醇缩合、水解得到1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪。反应路线如下：

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7、此路线先?；み哙旱囊槐?，有效解决了二取代副产物的问题，但反应路线相对延长，且在水解脱羧过程中，会引入其他杂质，限制了工业化生产。

8、在中国专利cn103224476a中以二乙醇胺为起始原料，经卤置换、?；?、环合全新的二乙醇胺法制备1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的工艺。反应路线如下：

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10、该工艺反应步骤多，原子利用率低。

11、在中国专利cn103254153a中，采用哌嗪和哌嗪二盐酸盐在溶剂中反应制取哌嗪单盐酸盐，利用哌嗪单盐酸盐与2-(2-氯乙氧基)乙醇反应，将滤液蒸除溶剂、真空减压精馏得到高纯度的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪。反应路线如下：

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13、该工艺反应结束后过滤回收哌嗪二盐酸盐，经干燥后能重复使用，降低了成本。反应收率75％左右，有待进一步提高。

14、在中国专利cn107663183a中，以1-boc-哌嗪为起始原料，与2-氯乙氧基乙醇发生缩合反应，水解脱羧，后处理用无机碱调节ph值，得到目标产物1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪。反应路线如下：

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16、该工艺起始原料1-boc-哌嗪不易得到，原料成本较高。

技术实现思路

1、本发明是为了克服现有技术存在的问题，简洁、高效地合成1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪，提出了一种反应体系简单、环境友好、后处理操作简便，适用于工业化生产1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，提高了1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的纯度和收率。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明提供一种1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，所述合成方法为：以哌嗪和二甘醇为原料，水作反应溶剂，在铱催化剂和配体的作用下，于密封的耐压容器、?；し瘴?无氧氛围，在本发明的实施例中为氮气氛围)中、120-150℃(优选为150℃)下进行氮烷基化反应1-15h(优选为10h)，所得反应液经后处理，得到所述1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪；所述哌嗪、二甘醇、铱催化剂与配体的摩尔比为2-4.5：1：0.01-0.04：0.01-0.04(优选为4：1：0.01-0.04：0.01-0.04，尤其优选为4：1：0.03：0.03)；其反应路线如下：

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5、所述催化剂为[ircl(cod)]2、cp*ir(nh3)3(cl)2、[cp*ircl2]2之一或两种以上的混合物(优选为[cp*ircl2]2)；

6、所述配体为式l所示化合物中的一种或两种以上的混合物：

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8、其中，r1、r2相同，同时为c1-10的烷基；或者r1为h，r2为被c1-4烷基取代的苯基；优选r1、r2同时为c1-10的烷基。

9、式l所示的配体制备时将实施例1中二癸胺替换为相应的二烷胺或取代苯胺即可。

10、本发明对py2npph2以及一系列结构相似的咪唑类配体进行了探索，结果发现，咪唑上n被脂肪酸酯取代的配体(如l3)对反应没有促进作用甚至可能产生不利影响，而咪唑上n被酰胺取代的配体普遍具有促进作用。本发明的实施例中以以下配体为例进行说明：

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12、进一步地，所述配体优选为式l1、l2、l4所示化合物之一或两种以上的混合物，特别优选为式l4所示化合物。

13、进一步，所述水的体积以二甘醇的物质的量计为0.5-3ml/mmol(在本发明的实施例中为1ml/mmol)。

14、进一步，所述后处理为：向所述反应液加入二氯甲烷萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，以体积比为60：40:1的乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，减压旋除溶剂，1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪。

15、本发明尤其推荐所述合成方法为：以哌嗪和二甘醇为原料，水作反应溶剂，在铱催化剂和配体的作用下，于密封的耐压容器、氮气氛围中、150℃进行氮烷基化反应10h，所得反应液经后处理，得到所述1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪；所述哌嗪、二甘醇、铱催化剂与配体的摩尔比为4：1：0.03：0.03；所述催化剂为[cp*ircl2]2，所述配体为式l4所示化合物。

16、进一步，所述后处理为：所述反应液加入二氯甲烷萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，以体积比为60：40:1的乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，减压旋除溶剂，1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪。

17、与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用易得的哌嗪和二甘醇作为反应原料，以水为溶剂，在铱催化剂和特定配体存在的条件下合成1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪。现有技术通过铱催化剂和碱性物质来介导胺与醇的反应，但该反应体系在哌嗪的选择性单氮烷基化反应中无法实现更高的收率。而本发明的合成方法不仅具有选择性强、环保性强和后处理操作简便等特点，还能够得到高收率、高纯度的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪。

技术特征：

1.一种1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，其特征在于所述合成方法为：以哌嗪和二甘醇为原料，水作反应溶剂，在铱催化剂和配体的作用下，于密封的耐压容器、?；し瘴е?、120-150℃下进行氮烷基化反应1-15h，所得反应液经后处理，得到所述1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪；所述哌嗪、二甘醇、铱催化剂与配体的摩尔比为2-4.5：1：0.01-0.04：0.01-0.04；

2.如权利要求1所述的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，其特征在于：所述?；し瘴瘴?。

3.如权利要求1所述的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，其特征在于：所述氮烷基化反应的温度为150℃，时间为10h。

4.如权利要求1所述的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，其特征在于：所述哌嗪、二甘醇、铱催化剂与配体的摩尔比为4：1：0.03：0.03。

5.如权利要求1所述的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，其特征在于：所述催化剂为[cp*ircl2]2。

6.如权利要求1-5任一项所述的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，其特征在于：所述配体为式l1、l2、l4所示化合物之一或两种以上的混合物，

7.如权利要求6所述的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，其特征在于：所述配体为式l4所示化合物。

8.如权利要求1所述的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，其特征在于：所述水的体积以二甘醇的物质的量计为0.5-3ml/mmol。

9.如权利要求1所述的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，其特征在于所述后处理为：向所述反应液加入二氯甲烷萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，以体积比为60：40:1的乙酸乙酯、甲醇与三乙胺的混合溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，减压旋除溶剂，1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪。

10.如权利要求1所述的1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法，其特征在于所述合成方法为：以哌嗪和二甘醇为原料，水作反应溶剂，在铱催化剂和配体的作用下，于密封的耐压容器、氮气氛围中、150℃进行氮烷基化反应10h，所得反应液经后处理，得到所述1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪；所述哌嗪、二甘醇、铱催化剂与配体的摩尔比为4：1：0.03：0.03；所述催化剂为[cp*ircl2]2，所述配体为式l4所示化合物。

技术总结
本发明公开一种1?[2?(2?羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成方法。本发明采用易得的哌嗪和二甘醇作为反应原料，以水为溶剂，在铱催化剂和特定配体存在的条件下合成1?[2?(2?羟基乙氧基)乙基]哌嗪。本发明的合成方法不仅具有选择性强、环保性强和后处理操作简便等特点，还能够得到高收率、高纯度的1?[2?(2?羟基乙氧基)乙基]哌嗪。

技术研发人员：夏爱宝,钟灵怡,葛泯彤,许丹倩
受?；さ募际跏褂谜撸?/b>浙江工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22