一种靶向精氨酸甲基转移酶PRMT3抑制剂及其应用

本发明属于抗癌药物，具体涉及一种靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂及其应用。

背景技术：

1、癌症是世界上死亡率最高的疾病之一，同时癌症发病率在逐年不断增长，癌症发病人群也逐渐呈现低龄化、年轻化的趋势。因此寻找对癌症发生发展起关键作用的调控因子并以此为药物靶点设计出有效而特异的小分子抑制剂，具有重要的学术价值和社会效益。

2、蛋白甲基化是表观遗传学调控最为重要的调控形式之一，也是一种重要的翻译后修饰方式。其中，精氨酸甲基转移酶(protein?arginine?methyltransferases，prmts)家族属于蛋白甲基化酶的重要组成部分。根据prmts的不同催化形式分为三个亚家族：①催化精氨酸单甲基化和非对称性双甲基化，为i型精氨酸甲基转移酶，包括prmt1、prmt3、prmt4/prmt3、prmt6和prmt8；②催化精氨酸单甲基化和对称性双甲基化为ii型精氨酸甲基转移酶，包括prmt5和prmt9；③仅催化精氨酸的单甲基化，为iii型精氨酸甲基转移酶prmt7。蛋白精氨酸甲基化是由蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein?arginine?methyltransferases，prmts)催化的翻译后修饰，参与机体的多种生理过程，如调节基因表达、dna修复和rna剪接等。研究发现，蛋白甲基转移酶(protein?methyltransferase，pmt)的异常表达和功能紊乱，与癌症的发生发展密切相关。有研究表明，prmts精氨酸甲基化酶家族成员是其中表观遗传调控机制能够参与多种生物学过程，并且与癌症发生发展有密切的关系。

3、蛋白精氨酸甲基转移酶3(protein?arginine?methyltransferase?3，prmt3)是一种i型prmt，分别在调控基因表达、脂代谢以及参与骨骼发育等起着重要的生理。在1998年，prmt3作为一种胞质蛋白甲基化40s核糖体蛋白s2(rps2)，影响80s核糖体的正常成熟而被首次发现。研究发现，prmt3的甲基化异常能促进许多癌症的发生发展；比如，prmt3在结直肠癌上过表达，通过稳定c-myc和hif1α促进细胞增殖、迁移和侵袭。此外，prmt3通过增强乳酸脱氢酶a的精氨酸甲基化，促进糖酵解，影响肝细胞癌生长。另一方面，prmt3不仅能够通过代谢重编程影响胰腺癌的发生发展，还可以通过甲基化hnrnpa1以增加abcg2表达，提高胰腺癌化疗耐药性。此外，人们还发现prmt3蛋白的甲基化失调在乳腺癌、子宫内膜癌、乳腺浸润性微状癌以及胶质母细胞瘤中都息息相关。

4、综上所述，prmt3作为表观遗传调控子具有多种生物功能，精氨酸甲基化作用在癌症中的功能研究中表明，该表观遗传调控子是潜在的抗肿瘤药物靶标，且目前尚未有针对prmt3的抑制剂进入临床研究。因此深入研究prmt3抑制剂在癌症的应用，并由此开发满足不同临床需求的靶向药物，对于癌症治疗具有十分重要的意义。

技术实现思路

1、本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂。

2、本发明的另一目的在于提供上述靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂在制备癌症治疗组合物中的用途。

3、本发明的再一目的在于提供一种癌症治疗组合物。

4、本发明的技术方案如下：

5、一种靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂，其有效成分为wl43及其可药用盐，该wl43为2-(苯并[c][1，2，5]恶二唑-5-羰基)-n-(3，5-二氯苯基)肼甲酰胺，其结构式为

6、

7、在本发明的一个优选实施方案中，所述可药用盐为2-(苯并[c][1，2，5]恶二唑-5-羰基)-n-(3，5-二氯苯基)肼甲酰胺与酸形成的盐和/或与无机碱的酸式盐形成的盐。

8、进一步优选的，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸，所述无机碱的酸式盐为含有碱性金属阳离子的盐、含有碱土金属阳离子的盐或含有铵离子的盐。

9、上述靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂在制备癌症治疗组合物中的用途。

10、在本发明的一个优选实施方案中，所述癌症治疗组合物还包括药学上可接受的辅料。

11、在本发明的一个优选实施方案中，所述癌症包括肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤和子宫内膜癌。

12、一种癌症治疗组合物，其有效成分包括上述靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂。

13、在本发明的一个优选实施方案中，其有效成分为所述靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂。

14、在本发明的一个优选实施方案中，所述癌症治疗组合物还包括药学上可接受的辅料。

15、进一步优选的，所述癌症包括肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤和子宫内膜癌。

16、本发明的有益效果是：本发明中的2-(苯并[c][1，2，5]恶二唑-5-羰基)-n-(3，5-二氯苯基)肼甲酰胺的分子式为c14h9cl2n5o3，具有明显的prmt3甲基化抑制活性，能够显著抑制癌细胞生长增殖，从而起到治疗癌症的作用。

技术特征：

1.一种靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂，其特征在于：其有效成分为wl43及其可药用盐，该wl43为2-(苯并[c][1，2，5]恶二唑-5-羰基)-n-(3，5-二氯苯基)肼甲酰胺，其结构式为

2.如权利要求1所述的一种靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂，其特征在于：所述可药用盐为2-(苯并[c][1，2，5]恶二唑-5-羰基)-n-(3，5-二氯苯基)肼甲酰胺与酸形成的盐和/或与无机碱的酸式盐形成的盐。

3.如权利要求2所述的一种靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂，其特征在于：所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸，所述无机碱的酸式盐为含有碱性金属阳离子的盐、含有碱土金属阳离子的盐或含有铵离子的盐。

4.权利要求1至3中任一权利要求所述的靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂在制备癌症治疗组合物中的用途。

5.如权利要求4所述的用途，其特征在于：所述癌症治疗组合物还包括药学上可接受的辅料。

6.如权利要求4或5所述的用途，其特征在于：所述癌症包括肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤和子宫内膜癌。

7.一种癌症治疗组合物，其特征在于：其有效成分包括权利要求1至3中任一权利要求所述的靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂。

8.如权利要求7所述的一种癌症治疗组合物，其特征在于：其有效成分为所述靶向精氨酸甲基转移酶prmt3抑制剂。

9.如权利要求7或8所述的一种癌症治疗组合物，其特征在于：所述癌症治疗组合物还包括药学上可接受的辅料。

10.如权利要求9所述的一种癌症治疗组合物，其特征在于：所述癌症包括肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤和子宫内膜癌。

技术总结
本发明公开了一种靶向精氨酸甲基转移酶PRMT3抑制剂及其应用，其有效成分为WL43及其可药用盐，该WL43为2?(苯并[c][1，2，5]恶二唑?5?羰基)?N?(3，5?二氯苯基)肼甲酰胺。本发明中的WL43的分子式为C14H9Cl2N5O3，具有明显的PRMT3甲基化抑制活性，能够显著抑制癌细胞生长增殖，从而起到治疗癌症的作用。

技术研发人员：刘文,冉挺,李文娟,彭家茵,李美燕,聂新雨
受?；さ募际跏褂谜撸?/b>厦门大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22