一种新型结构化合物ST3GAL4抑制剂及其应用的制作方法

本发明涉及生医制药，具体涉及一种新型结构化合物st3gal4抑制剂及其应用。

背景技术：

1、奥希替尼(osimertinib，osi)作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)被广泛用于egfr突变晚期非小细胞肺癌(nsclc)患者的一、二线治疗，疗效显著。然而，接受奥希替尼治疗的患者最终会产生耐药性，严重限制了其临床应用。

2、st3gal4(人β半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶4)，已有研究发现唾液酸转移酶st3gal4介导奥希替尼(azd-9291，osimertinib)耐药的效应，并且在奥希替尼耐药患者血清标本中亦检测到st3gal4水平异常升高，且升高程度与奥希替尼耐药程度成正相关，st3gal4蛋白的激活介导了奥希替尼的耐药性。因此，克服st3gal4蛋白升高引起的奥希替尼获得性耐药，具有重要的临床意义。

3、根据已有研究，st3gal4蛋白是克服奥希替尼耐药的关键治疗靶点，通过抑制st3gal4蛋白的表达可有效逆转奥希替尼获得性耐药。但针对st3gal4蛋白靶点的抑制剂尚未有成熟化合物上市，即使已报道的化合物均疗效欠佳，仍未获批用于临床治疗。因此，迫切需要寻找新的策略克服st3gal4蛋白升高引起的奥希替尼获得性耐药。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对上述问题，提供一种新型结构化合物st3gal4抑制剂及其应用。

2、本发明为了实现其目的，采用的技术方案是：

3、本发明的第一方面提供了一种化合物，其选自化合物bg-248、bg-267、bg-272、bg-296和bg-328中的一种，结构式如下：

4、

5、本发明第二方面提供了一种药物组合物，包括药学上可接受的载体和作为活性成分的权利要求所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或或其药学上可接受的盐。

6、本发明第三方面提供了上述的化合物或药物组合物在制备st3gal4抑制剂中的应用。

7、本发明第四方面提供了上述的化合物或药物组合物在制备治疗st3gal4高表达的肿瘤的药物中的应用。

8、优选地，所述st3gal4高表达的肿瘤包括肺癌、结直肠癌、肝癌。

9、优选地，所述肺癌为非小细胞肺癌。

10、优选地，所述肺癌为egfr突变晚期非小细胞肺癌。

11、优选地，所述肺癌为奥希替尼耐药非小细胞肺癌。

12、优选地，所述化合物为bg-267或者bg-272。

13、本发明的有益效果是：为了筛选抑制肿瘤细胞st3gal4蛋白靶点的抑制剂，发明人前期准备了多种肺癌、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤以及肠癌等细胞系模型，并构建了多种模拟过表达st3gal4的细胞模型。利用上述多种细胞模型，通过多轮筛选，我们从自己创新合成的多种化合物中，筛选到两种能有效抑制st3gal4蛋白的小分子化合物，bg-267和bg-272，经实验验证，其可显著抑制多种肿瘤(尤其是egfr突变晚期非小细胞肺癌)中的st3gal4表达，是可用于临床的新型st3gal4抑制剂，对克服st3gal4高表达诱导的奥西替尼耐药具有重要的临床价值。

技术特征：

1.一种化合物，其选自化合物bg-248、bg-267、bg-272、bg-296和bg-328中的一种，结构式如下：

2.一种药物组合物，包括药学上可接受的载体和作为活性成分的权利要求所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或或其药学上可接受的盐。

3.权利要求权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备st3gal4抑制剂中的应用。

4.权利要求权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗st3gal4高表达的肿瘤的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述st3gal4高表达的肿瘤包括肺癌、结直肠癌、肝癌。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述肺癌为非小细胞肺癌。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述肺癌为egfr突变晚期非小细胞肺癌。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述肺癌为奥希替尼耐药非小细胞肺癌。

9.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述化合物为bg-267或者bg-272。

技术总结
本发明公开了一种新型结构化合物ST3GAL4抑制剂及其应用。本发明从新合成的多种化合物中，筛选到能有效抑制ST3GAL4蛋白的小分子化合物，经实验验证，其可显著抑制多种肿瘤(尤其是EGFR突变晚期非小细胞肺癌)中的ST3GAL4表达，是可用于临床的新型ST3GAL4抑制剂，对克服ST3GAL4高表达诱导的奥西替尼耐药具有重要的临床价值。

技术研发人员：何勇,韩睿,秦绪荣,豆远尧,刘弋辉
受?；さ募际跏褂谜撸?/b>中国人民解放军陆军特色医学中心
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6