5-羟基-1-茚酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及5-径基-1-巧酬一种新的制备方法。
【背景技术】
[0002] 5-径基-1-巧酬及相关的衍生物在药物化学及有机合成汇总具有广泛的应用。目 前该类化合物的合成主要有W下=种方法合成5-径基-1-巧酬：
[0003] 方法一是W间径基苯丙酸为原料，在烙融的=氯化侣-氯化钢中分子内环化得 到相应产物（J.Med.Chem. 1994, 1275-1281)，该方法的同时得到5-径基-1-巧酬和7-径 基-1-巧酬，不易分离；反应需要高溫加热，能耗高；更大的缺点是不易后处理，反应完成后 往往不得不将反应瓶敲碎处理反应。该方法的合成路线如下：
[0004]
阳0化]方法二是W5-氨基-1-巧酬为原料，通过Sandermyer反应将相应的氨基转化为 美圣基化化g.化em. 1962, 70-76)，该方法存在原料不易得到，需要通过多步合成。该方法的 合成路线如下：
[0006]
[0007] 方法S是W5-甲氧基-1-巧酬为原料，通过水解甲氧基成为径基（J.化g. 化em. 2002, 6406-6414)，该方法原料5-甲氧基-1-巧酬也需要多步合成得到。该方法的合 成路线如下：
[0008]
[0009] 综上所述，目前已知的5-径基-1-巧酬的合成方法原料存在不易得到、选择性不 高收率低，后处理困难等缺点。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是开发一种高选择性制备5-径基-1-巧酬新的制备方法。主要解 决现有合成方法原料不易得到，后处理困难，选择性低收率低的技术问题。
[0011] 本发明的技术方案：
[0012] 本发明W2, 6-二漠苯酪（化合物I)与3-氯丙酷氯反应得到化合物II，II在路 易斯酸存在下反应得到化合物III，III脱漠得到IV，反应式如下：
[0013]
[0014] 上述工艺中，第一步反应条件为2, 6-二漠苯酪溶于乙腊，并加入1当量S乙胺做 碱，3-氯丙酷氯的加入当量为1. 1当量，(TC下揽拌1小时，再在室溫下揽拌2小时；第二 步反应条件为II溶于二氯甲烧，加入2当量铁酸四下醋做路易斯酸；第=步反应条件为把 III加入到甲醇中，并加入钮催化剂，通入氨气反应。
[0015] 本发明的有益效果：
[0016] 本发明解决了目前已知的制备方法原料不易得到，反应选择性低收率低的缺点。 W工业常用原料2, 6-二漠苯酪与3-氯丙酷氯反应得到化合物II，II在路易斯酸存在下反 应得到化合物III，III脱漠得到5-径基-1-巧酬，即IV。该工艺第二步关环反应选择性 高，收率高，易于放大，可W实现5-径基-1-巧酬的高效快速制备。
【具体实施方式】
[0017]W下提供本发明的具体实施例，W展示可能的实施过程，但并不限制本发明。 阳〇1引 实施例1
[0019] (1)化合物II的制备：
[0020]
阳OW 将化合物I即2, 6-二漠苯酪（25g，0.Imol)溶于250ml乙腊，加入S乙胺 (0.Imol),冷却至(TC,滴加3-氯丙酷氯（12. 6g，0.Imol),(TC揽拌1小时，室溫揽拌2小时，TLC点板检测反应进行完毕，反应液先后经过水洗，IM化OH洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫 酸钢干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到化合物II29. 5g，收率87%。
[0022]IHNMR(400MHz，DMS0-d6) : 5ppm7.95 (d, 2H)，7.56(m,1田，3. 63(t,2H)，2. 31 扣 2H)；m/z=340(M+H)+〇 阳〇2引似化合物III的制备：
[0024]
W25] 将化合物II(29g，0. 085m〇U加入到400ml二氯甲烧中，再加入铁酸四下醋 (57. 8g，0. 17mol)，加热至40°C，揽拌反应14小时，TLC点板检测反应进行完毕，加入水，萃 取，静置，分层，分出有机相，用无水硫酸钢干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到化合物III 的粗品，粗品用乙酸乙醋重结晶，得到白色固体III22. 2g，收率86%。
[0026] IHNMR(400MHz，DMS0-d6) : 5ppm7. 81(s, 1H)，3. 04(s, 1田，2. 66 扣 2H)，2. 18(t, 2H) ；m/z= 305(M+H)+〇
[0027] (3) 5-径基-I-巧酬的制备
[0028]
[0029] 将化合物III(22g，0.072mol)加入到420ml甲醇中，加入10%钮炭2g，氣气?；?， 加热至40°C揽拌反应6小时，TLC点板检测反应进行完毕，把反应液冷却至室溫，加入水 和乙酸乙醋，萃取，静置，分层，分出有机相，用饱和食盐水和饱和碳酸氨钢水溶液分别洗涂 =次，用无水硫酸钢干燥，过滤除去干燥剂i，减压浓缩得到化合物IV即5-径基-1-巧酬 9.Sg,收率 92%。
[0030] IHNMR(400MHz，DMS0-d6) : 5ppm7. 66 化 1H)，6. 98 (S, 1H)，6. 85 化 1H)，6. 40 (S, 1 H), 3. 08 (t, 2H), 2. 57 (m, 2H) ；m/z= 149 (M+H) +〇
【主权项】
1. 5-径基-1-巧酬的制备方法，其特征是包括w下步骤：w2, 6-二漠苯酪（化合物I) 与3-氯丙酷氯反应得到化合物II，Π在路易斯酸存在下反应得到化合物III，III脱漠得 至IJIV，反应式如下：2. 根据权利要求1所述的5-径基-1-巧酬的制备方法，其特征是第一步反应条件为 2, 6-二漠苯酪溶于乙腊，并加入1当量Ξ乙胺做碱，3-氯丙酷氯的加入当量为1. 1当量；第 二步反应条件为II溶于二氯甲烧，加入3当量铁酸四乙醋做路易斯酸；第Ξ步反应条件为 把III加入到甲醇中，并加入钮催化剂，通入氨气反应。3. 根据权利要求1所述的5-径基-1-巧酬的制备方法，其特征是第一步反应先在0Γ 下揽拌1小时，再在室溫下揽拌2小时，第二步反应溫度为30~40°C，第Ξ步反应溫度为 25 ~40°C。
【专利摘要】本发明涉及5-羟基-1-茚酮(化合物IV)的一种新的合成方法，主要解决目前合成方法存在的反应条件较为苛刻，副产物多，后处理难，原料不易得到等技术问题。本发明以2,6-二溴苯酚(化合物I)与3-氯丙酰氯反应得到化合物II，II在路易斯酸存在下反应得到化合物III，III脱溴得到IV。
【IPC分类】C07C45/65, C07C49/747
【公开号】CN105237381
【申请号】CN201510666088
【发明人】陈芳军, 李书耘
【申请人】湖南华腾制药有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年10月14日