一种(3r,4r)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-l-二对甲苯甲酰酒石酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学的技术领域，设及一种医药中间体的制备工艺，具体设及一 种治疗类风湿性关节炎药物-托法替尼中间体-(3R，4R) - (1-苄基-4-甲基赃晚-3-基） 甲胺-k二对甲苯甲酯酒石酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 托法替尼为美国辉瑞制药（Pfizer)公司研发的抗类风湿性关节炎口服JAK抑制 剂；系第一代口服治疗类风湿性关节炎药物，是该类药物中第一个上市的品种。FDA于2012 年11月6日批准上市，用于治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎。
[0003]
[0004] 托法替尼是一种激酶（JAK)抑制剂。JAKs是胞内酶的一种，其作用是传递来自细 胞膜上细胞因子或生长因子受体的信号，从而调节细胞的造血和免疫功能。在此信号转导 通路中，JAKs憐酸化并激活信号转导和转录激活子（STATs),从而参与细胞的增殖、分化、 调亡W及免疫调节等许多重要的生物学过程。托法替尼通过JAKs调节此信号转导通路，阻 止STATs的憐酸化和激活。托法替尼作为JAK3的强效抑制剂，其起效快，生物利用度高，对 MTX治疗反应不佳或不耐受的中度至重度活动性RA成人患者的疗效确切，安全性也得到证 实。目前，已在很多国家获得许可上市。 阳〇化]目前（3R，4R)-(1-苄基-4-甲基赃晚-3-基）甲胺-k二对甲苯甲酯酒石酸盐的 制备已经发展出多种方法，其中，具有代表性的合成路线主要有W下两条：
[0006]其一是公开在OrganicProcessResearch&Development,2005, 9:51 - 56及 W02008029237:
[0007]
[0010] 第一条路线的缺点是：1)起始物料很贵，经过几步反应下来，导致（3R，4R)-(1-节 基-4-甲基赃晚-3-基）甲胺-k二对甲苯甲酯酒石酸盐的成本很高；2)第二步反应用到 很昂贵的催化剂化/C，并且收率一般；3)在第S步反应中使用大量的棚试剂，后处理麻烦 且会产生大量的工业废水；4)第四步用到四氨侣裡，该试剂的使用需要在无水条件进行， 操作要求很严苛，操作不当，很容易发生爆炸。 W11] 第二条路线的缺点是：1)起始物料很贵，经过六步反应下来，导致（3R，4R)-(1-节 基-4-甲基赃晚-3-基）甲胺-k二对甲苯甲酯酒石酸盐的成本很高；2)第S步和第五步 反应中使用大量的棚试剂，运些都为生产控制，及环境控制造成很大困难，潜在风险巨大。
【发明内容】
[0012] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，针对现有工艺的起始原 料贵、收率低、催化剂成本高、反应条件不容易控制和难于工业生产等缺点，提供一种 (3R，4R) - (1-苄基-4-甲基赃晚-3-基）甲胺-k二对甲苯甲酯酒石酸盐的全新制备方法， 整条路线新颖，采用叠缩工艺，总收率高，另外，起始物料便宜易得，成本低，可操作性强，易 于工业化。
[0013] 本发明为达到上述目的，提供如下技术方案：
[0014] 一种（3R，4R)-(1-苄基-4-甲基赃晚-3-基）甲胺-k二对甲苯甲酯酒石酸盐的 制备方法，其由W下六步反应步骤制得：
[0015]
[0016] 本发明的制备方法所制得的最终产物（3R，4R)-(1-苄基-4-甲基赃晚-3-基）甲 胺-心二对甲苯甲酯酒石酸盐（VII)的结构（其中的心0174是：k二对甲苯甲酯酒石酸）：
[0017]
[0018] 所述第一步反应的反应溫度为0~70°C，较佳溫度为10~60°C，最佳溫度为30~ 40°C，反应时间为5~72小时，优选反应时间为16~30小时。其中式I化合物N-节 基-4-幾基-3-赃晚甲酸乙醋与氨（25%的水溶液）的摩尔比为1 : 1~1 : 10,优选摩 尔比为1 : 2~1 : 5。所述第一步反应溶剂为乙醇，反应完毕，减压浓缩掉绝大部分乙醇， 用甲基叔下基酸萃取产品，分出有机相，然后用硫酸钢干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钢，得 到式II化合物的甲基叔下基酸溶液。
[0019] 所述第二步反应将第一步反应所得式II化合物的甲基叔下基酸溶液降低溫度， 控制该溶液的溫度为-80~(TC，较佳溫度为-70~-20°C，最佳溫度为-60~-40°C。滴加甲 基格氏试剂的四氨巧喃溶液。其中所述式II化合物与甲基格氏试剂的摩尔比为1 : 0.8~ 1 : 3.0,优选摩尔比为1 : 0.9~1 : 2.0,更优摩尔比为1 : 1.1~1 : 1.5。滴加完 毕，反应溫度为-70~0°C，较佳溫度为-60~-10°C，最佳溫度为-30~-20°C。反应时间 为2~10小时，优选反应时间为4~7小时。反应完毕，缓慢滴加10%的氯化锭溶液终止 反应，分出有机相，然后再用甲基叔下基酸萃取水相中的产物；分出的有机相用纯饱和氯化 钢洗涂一次，分出有机相，然后用硫酸钢干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钢，减压浓缩掉有机 溶剂；向上述浓缩液中加入甲苯，并使用分水装置，回流反应4~10小时，然后浓缩掉甲苯， 得到式III化合物。
[0020] 所述第=步反应将第二步反应所得III化合物加入甲醇中，加入RaneyNi,其中 III化合物与Ran巧Ni的重量比为100 : 1~5 : 1，重量比优选30 : 1~10 : 1。所 述第S步反应先用氮气置换S次后，冲入氨气，压力为4atm，反应溫度为10~80°C，较佳溫 度为20~80°C，最佳溫度为30~70°C，反应时间为2~60小时，优选反应时间为10~30 小时。反应完毕，滤掉RaneyNi,浓缩掉大部分甲醇后，加入水，析出式IV化合物，过滤出产 品，于50°C下热风循环下烘干，得到IV化合物。
[0021] 所述第四步反应直接将第=步反应所得IV化合物溶于甲醇中，加入次氯酸钢溶 液，次氯酸钢溶液浓度为2%~30%，优选为5~10%。反应溫度为-10~65°C，反应溫度 优选20~55°C，更优反应溫度为40~50°C。反应时间为5~24小时，反应时间优选7~ 12小时。反应完毕，减压蒸掉甲醇，回收套用。然后用甲酸乙醋萃取产物=次，合并有机相， 得到式V化合物甲酸乙醋溶液。
[0022] 所述第五步反应将第四步反应所得IV化合物甲酸乙醋溶液加入对甲苯横酸，其 中所述IV化合物与对甲苯横酸的摩尔比为1 : 0.01~1 : 10,摩尔比优选1 : 0.05~ 1 : 5,更优摩尔比为1 : 0. 1~1 : 0.5。反应溫度为0~65°C，较佳溫度为45~60°C， 反应时间为2~40小时，优选反应时间为6~24小时。反应完毕，减压蒸掉甲酸乙醋，加入 四氨巧喃，控制体系溫度在〇°C左右，加入棚氨化钢，所述IV化合物与棚氨化钢的摩尔比为 1 : 0. 5~1 : 10,摩尔比优选1 : 1~1 : 6,更优摩尔比为1 : 2~1 : 4;在10°CW下， 滴加=氣乙酸的四氨巧喃溶液，所述IV化合物与=氣乙酸的摩尔比为1 : 0.5~1 : 10， 摩尔比优选1 : 1~1 : 6,更优摩尔比为1 : 2~1 : 4;在20°C下反应6个小时后，将反 应也缓慢加入到零度的10%的肥1溶液中，然后分出有机相，水相再用2N的化OH调抑至 9-10,用甲基叔下基酸萃取水相两次，合并的有机相用用硫酸钢干燥；干燥后，滤掉硫酸钢， 将得到式VI化合物甲基叔下基酸的溶液。将上述溶液浓缩至过饱和，室溫下缓慢析晶，再 降溫至一10~5°C，然后过滤，用冰的甲基叔下基酸洗涂，于30~40°C下真空干燥得到浅 黄色固体式VI化合物。
[0023] 所述第六步反应将第五步反应所得式VI化合物溶于甲醇-水（v/v= 1/1)中， 加入L-DTTA，所述式VI化合物与L-DTTA的摩尔比为1 : 0. 2~1 : 2,优选的摩尔比为 1 : 0. 4~1 : 1。反应溫度为10~70°C，较佳溫度为20~60°C，最佳溫度为35~50°C， 反应时间为2~60小时，优选反应时间为10~30小时。随着反应的进行，产品不断析出来， 等析出完全后，让体系自然降至室溫，然后过滤，用冰的甲醇洗涂，于50~60°C下真空干燥 得到类白色的终产品式Vn化合物（3R，4R)-(1-苄基-4-甲基赃晚-3-基）甲胺-k二对 甲苯甲酯酒石酸盐。 W24] 本发明提供的（3R，4R)-(1-苄基-4-甲基赃晚-3-基）甲胺-k二对甲苯甲酯 酒石酸盐的制备方法，具有如下优势：本发明工艺设计新颖，不需要使用很危险的化学品 (如：四氨侣裡），采用叠缩工艺，总收率高；更重要的是，起始物料便宜易得，成本低；可操 作性强，易于工业化。
【具体实施方式】
[0025]为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更佳清楚，下面将对本发明的优选实 施例进行详细描述，但本发明不限于W下实施例。 阳〇26] 实施例1 阳027] Ikg的式I化合物N-苄基-4-幾基-3-赃晚甲酸乙醋中加入化g的乙醇中，再加 入0. 9kg的25 %的氨水，反应溫度为33°C，反应22小时后，减压浓缩掉绝大部分的乙醇，加 入7kg的甲基叔下基酸进行萃取，分出的有机相用硫酸钢干燥3小时后，滤掉硫酸钢，得式 II化合物的甲基叔下基酸溶液。
[0028] 将上步所得的式II化合物的甲基叔下基酸溶液降溫至-55°C，氮气?；は?，滴加 2. 5L2mol/L的甲基格氏试剂的四氨巧喃溶液，1个小时滴加完毕，控制体系溫度在-27°C 下，反应5个小时后，缓慢滴加3. 5升10 %的氯化锭溶液终止反