用于治疗克莱恩-莱文综合症的贝尼丁，哌啶，2-二苯甲基-3-羟基-N-甲基-，盐酸盐及其衍生物的制作方法

本发明涉及贝尼丁(benedin)，哌啶，2-二苯甲基-3-羟基-n-甲基-，盐酸盐及其衍生物在预防和/或治疗kleine-levin综合症(克莱恩-莱文综合症)中的用途。

背景技术：

1、中枢性嗜睡障碍(cdh)以病理性日间睡意和/或不适当的唤醒状态为标志。国际睡眠障碍分类第三版(international?classification?of?sleep?disorders,thirdedition,icsd-3)分出了8种不同的中枢性嗜睡障碍：1型发作性睡病，2型发作性睡病，特发性嗜睡症，kleine-levin综合症(克莱恩-莱文综合症)，与精神障碍相关的嗜睡症，由医学障碍引起的嗜睡症，由药物或物质引起的嗜睡症，以及睡眠不足综合症1。

2、这些疾病的潜在病理生理学尚不清楚。

3、kleine-levin综合症(kls)是一种孤儿病，其特征在于反复的复发缓解型严重嗜睡症发作，需要过量的睡眠(嗜睡)(即每天18至20小时)；食物摄入过多(强迫性摄食过量，暴食)；以及认知障碍、冷漠、失实感、情绪改变和行为变化(例如异常不受抑制的性冲动)2。

4、医学文献中已报道的kls病例不到500例。然而，由于kls病例往往未被识别出，因此对该疾病诊断不足，难以确定其在普通人群中的真实频率3。

5、这种疾病主要影响青春期男性，他们受到影响的频率似乎是女性的三倍，通常在16岁左右。清醒时，受影响的个体可能表现出易怒、缺乏活力(嗜睡)和/或缺乏情绪(冷漠)。他们也可能表现出困惑(迷失方向)并且随着精神错乱的状态出现幻觉4。

6、kls的症状是周期性的。受影响的个体可能会持续数周或数月不出现症状。当出现时，症状可能会持续数天到数周。

7、kls的确切原因尚不清楚。然而，研究人员认为，在某些情况下，遗传因素可能会导致一些个体有发展这种疾病的遗传倾向。据认为，kls的症状可能与大脑中有助于调节诸如睡眠、食欲和体温的功能的部分(下丘脑)出现功能障碍有关3，4。

8、毒蕈碱系统在调节睡眠、体温和进食方面发挥着重要作用。

9、毒蕈碱受体在介导乙酰胆碱的警觉相关作用方面具有大量文献证明的作用5–7。突触前毒蕈碱m2受体的激活促进乙酰胆碱从背外侧被盖(ldt)和脑脚桥(ppt)末端释放5，8，9，并且调节小鼠前额叶皮层中的乙酰胆碱释放以及eeg慢波和纺锤波10。

10、非常具体地，当毒蕈碱m2受体拮抗剂阻断由特异性m2受体激动剂(例如卡巴胆碱)所诱导的长期rem睡眠5，12并减少猝倒13时，ppt中的m2受体有助于快速眼动(rem)睡眠的产生8，11。m2受体的阻滞通过增加不同步睡眠的潜伏期并降低其百分比来对抗不同步睡眠，减少慢波睡眠，增强清醒7，14，并显著加重猝倒13。

11、在kls病例报告中所观察到的伴有慢波睡眠(sws)显著减少的不同步睡眠总是在kls的后半期表现出逐渐恢复正常，尽管临床症状继续存在。rem睡眠在发作的前半期保持正常，但在后半期减少15。

12、毒蕈碱系统作为食欲调节(例如选择性m1拮抗剂受体东莨菪碱抑制进食需求)18参与调节体温16，17。

13、强迫性的过量饮食、行为变化(例如异常不受抑制的性欲)和类似精神分裂症的精神症状与kls的发作性嗜睡症有关。

14、胆碱能参与男性性行为调节是主要通过毒蕈碱系统介导的19，并且由于在kls中男性即使不是全部也是多数受影响的性别发生率，毒蕈碱活性也可能在这种作用中起作用。

15、腰部脊髓中存在的毒蕈碱受体诱导对雄性大鼠性行为的促进作用，对射精过程具有重要影响20。

16、m2(以及m3)受体的参与被确定为实行这些作用的决定性因素。

17、此前，一些研究人员推测kls可能与nt1一样是一种自身免疫性疾病3。

18、尽管怀疑具有遗传、炎症性和自身免疫起源，但kls的机制仍然未知。因为kls具有多发性硬化症的缓解-复发过程，并且可能是炎症性的(至少在神经病理学病例中，尽管脑脊液中没有炎症标记物)。锂盐(被认为是一种强效抗炎药)和静脉注射用类固醇在对照观察组中发现了部分益处。另一方面，几种复杂的神经和精神综合症现在被认为是由新识别出的自身抗体所引起的自身免疫性脑炎21。

19、毒蕈碱受体在调节免疫系统中的强效作用从未被推测为kls的原因，而据报道，胆碱能系统的激活抑制了免疫系统并增加了对病原性感染的易感性22，并且在kls发病时也注意到了病原性感染23。

20、抗毒蕈碱受体的抗体在自身免疫性疾病中有描述，包括lambert-eaton肌无力综合症(lems)24和重症肌无力25中的m1，综合症26-28中的m1和m3，以及graves病29，30中的m2。

21、在kls方面没有文献记载过抗毒蕈碱受体的抗体。

22、这些疾病与慢性疲劳综合症(cfs)有相似之处，包括疲劳和自主神经功能障碍31，其对儿茶酚胺能兴奋剂(例如苯丙胺盐)无应答或应答不良。

23、在kls中，与治疗发作性睡病和特发性嗜睡症症状所发现的不同，缺乏症状治疗和预防性治疗的效果未能提供患者对照试验。

24、仅根据病例报告和群体，苯丙胺盐显著改善了睡意，但没有改善其他症状32，并且仅作用于儿茶酚胺能系统的其它兴奋剂(例如哌甲酯、莫达非尼)在短暂症状期后无效33，34?？挂钟粢┪锒栽し栏捶⒚挥凶饔?，只有一个病例除外，该病例先前使用了单胺氧化酶抑制剂(吗氯贝胺)35?？柜拆镆┪锵允?，在一个病例中，当使用卡马西平时，异常行为得到改善36。

25、不同的是，碳酸锂似乎能适度减少复发，包括轻微改善异常行为(缩短发作的持续时间并减少复发)37-39。

26、金刚烷胺可能具有最显著的应答，发现与其他兴奋剂相比为41％(减少了kls频繁发作的患者的发作次数)3，40。

27、最重要的是，从未推测过金刚烷胺或锂盐的另一种作用机制可能对这些关于kls的发现作解释，而碳酸锂被认为是一种非常强的抗双相和抗抑郁剂，毒蕈碱m2受体在基因上参与对情绪障碍的治疗应答41。

28、对kls的碳酸锂治疗被认为是在降低严重程度而不是症状频率方面最有效，但仍提出了kls的深层性质及其与情绪障碍的关系问题42。尚未提出基于慢性锂治疗对毒蕈碱系统的潜在活性的补充研究，而慢性锂治疗降低小鼠模型的皮层中胆碱能神经元的活性43并且还影响大鼠大脑的某些区域中胆碱能神经元的活性44，45，所有这些都表明锂可能对毒蕈碱受体有影响46。

29、金刚烷胺是用于kls症状的另一种药剂。它对kls症状的推测性治疗益处仍不清楚，此外常常在后来的发作中(如在发作本身期间以及发作之间)不复存在3。

30、金刚烷胺增加多巴胺的合成和释放，阻断突触前多巴胺的再摄取，并作用于nmda受体，但是作为一种低亲和力且无竞争力的nmda受体拮抗剂47。从未提出过它对毒蕈碱系统的作用机制可能解释这种强有力的益处，并且最重要的是，没有报道过其它测试的nmda受体拮抗剂是作用于kls症状。

31、松弛素-3于2001年通过搜索celera发现系统(celera?discovery?system)和celera基因组学数据库(celera?genomics?databases)中松弛素基因的同源物而被发现48，并且由于其主要在大脑中表达，随后被归类为神经肽。

32、松弛素家族肽受体rxfp3是松弛素-3的同源受体(也称为insl7)，是属于胰岛素/松弛素超家族的神经肽。松弛素-3/rxfp3系统参与调节食物摄入、应激反应以及唤醒和探索行为，包括海马θ节律和相关的学习和记忆49。

33、在体外，松弛素-3还可以结合并激活松弛素家族肽受体rxfp1和rxfp4(其内源性配体例如为与暴食有关的drd4)，导致肥胖50。

34、drd4基因的多态性早先已被证明与包括adhd症状、物质滥用和过度性行为的多种行为表型有关51，并且参与kls的嗜睡期间多巴胺能正?；疃刺?dopaminergic?tone)降低52。

35、没有基于松弛素-3(rxfp3)和kls的证据、公开或报告，而先前的研究早已表明松弛素家族肽受体3(松弛素/rxfp3)(一种g蛋白偶联受体(gpcr))与应激反应、进食和代谢、动机和奖励以及性行为有关?；毓似渖窬馄恃Ш推湓诨叫?、应激和进食相关行为中的推定作用以及与相关神经基质和信号传导网络的联系53-55，可知松弛素-3/rxfp3系统是神经内分泌轴的重要“外源性”调节剂。

36、在卡路里限制期间，在结直肠中表达的松弛素-4/rxfp4显现出在食欲调节方面的作用，具有特定的促进食欲作用48，56。

37、由于发现了人松弛素-3/rxfp3可激活松弛素-4/rxfp4，这也可能与肥胖有关，因此有可能考虑rxfp3在kls患者的食欲控制方面的潜在作用。

38、目前的证据表明rxfp3是用于治疗神经内分泌疾病和相关行为功能障碍的潜在治疗靶标53，57，但没有报道过基于松弛素-3/rxfp3系统和kls的证据。其它研究结果表明，在关键的下丘脑和边缘回路中的松弛素-3/rxfp3信号传导能够通过调节负责促进食欲和目标导向(动机)行为的网络来整合与应激相关的外部和内部信息58。

39、在昼夜节律和唤醒方面，松弛素-3/rxfp3信号传导促进一系列完成行为，与其在更多方面地驱动唤醒和动机行为中的可能的主要作用一致55,58,59。

40、benedin的药理学结合谱从未被研究过。

41、benedin，哌啶，2-二苯甲基-3-羟基-n-甲基-盐酸盐(用作dat和net再摄取抑制剂，毒蕈碱m1、m2和m3拮抗剂，κ型阿片类物质(kappa-opioid，kop)、μ型阿片类物质(mu-opiod，mop)和rxfp3部分激动剂)是一种在神经疾病和睡眠障碍(中枢性嗜睡障碍，优选kleine-levin综合症)的领域中有吸引力的强效药剂。

技术实现思路

1、本发明的目的是一种式(i)的化合物

2、

3、r1＝h或卤素原子，所述卤素原子选自：f、cl、br、i，

4、或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物，其用于预防和/或治疗克莱恩-莱文综合症(kleine-levin综合症)的用途。

5、本发明的另一个目的是一种药物组合物，其用于预防和/或治疗克莱恩-莱文综合症的用途，所述药物组合物包含式(i)的化合物或其药学上可接受的异构体、盐和/或溶剂化物，以及药学上可接收的赋形剂。