索拉非尼的无定形固体分散体和包含其的固体制剂

本发明涉及索拉非尼(sorafenib)的无定形固体分散体和包含该固体分散体的固体制剂，与现有技术的索拉非尼(例如，商业片)相比，具有改进的溶出和生物利用度，并且具有良好的化学和物理稳定性。

背景技术：

1、索拉非尼，化学名称为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-苯氧基)-n-甲基吡啶甲酰胺，是一种基于tki(酪氨酸激酶抑制剂)的靶向抗癌剂，用于治疗肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺癌，并可以(200mg索拉非尼游离碱/片)的口服片剂商购获得。

2、索拉非尼实际上不溶于水，难溶于乙醇，而可溶于peg。由于其水不溶性，含有其的传统制剂的溶出度和生物利用度存在问题。片自2006年起由拜耳(bayer)公司上市销售。与口服溶液相比，该片剂的相对生物利用度仅为38％至49％。这种剂型的另一个缺点是，为了达到最佳治疗效果，必须以特定的方式服用(即，空腹、或者与低脂肪或中脂肪饮食一起服用)，这是因为食物对生物利用度的影响很大，并且每日最佳治疗摄入量高(每次400mg，每天两次)。索拉非尼的施用通常也与高且严重的副作用有关，如缺血性心脏病和/或梗塞、出血、高血压、四肢皮肤反、胃肠道穿孔、血小板减少症、贫血等，这些副作用直接取决于剂量。因此，减少剂量可以减少与服用该药物有关的副作用。

3、无定形形式是药物分子无序排列。从吉布斯自由能的角度来看，无定形形式处于高能状态，在某些条件下溶解度可超过药物平衡溶解度，达到过饱和的溶出状态。这种改进的溶出特性有利于提高生物利用度。然而，由于处于高能状态，因此具有流动性的无定形药物分子可以重结晶成具有较低能级的更稳定的结晶形式，这导致无定形药物在储存过程中的不稳定性，并且所产生的结晶杂质会影响药物在体内的溶出和生物利用度。通过形成无定形固体分散体以在分子水平上将药物分散在聚合物中，可以在一定程度上降低分子的流动性，并延迟重结晶过程。然而，由于药物分子与聚合物之间通常存在的诸如氢键、π-π相互作用和范德华力的相互作用相对较弱，因此药物在储存过程中仍有结晶的风险。

4、对于水难溶性药物，它们在溶解度、ph、pka、熔点、分子量、官能团、三维结构、结晶度、渗透性、吸收位点、可分解性和有效药物剂量等性质方面可能不同。因此，适用于一种水难溶性药物的技术不能应用于所有水难性药物。

5、仍然需要提供具有改善的溶出和生物利用度、较低的最佳治疗剂量和良好的储存稳定性的索拉非尼口服制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供索拉非尼的固体分散体和包含该固体分散体的固体制剂，其具有改进的溶出和生物利用度、较低的治疗剂量和良好的储存稳定性。

2、在第一方面，本发明提供一种索拉非尼的固体分散体，其包含作为活性药物成分(api)的索拉非尼和药学上可接受的聚合物载体，其中所述索拉非尼以无定形形式分散在所述聚合物载体中。

3、在第二方面，本发明提供固体制剂，其包含所述索拉非尼的无定形固体分散体(asd)。

4、在第三方面，本发明提供用于制备所述索拉非尼的固体分散体的方法。

5、在第四方面，本发明提供用于制备所述包含索拉非尼的固体分散体的固体制剂的方法，其中将该固体分散体与亲液盐(kosmotrophic?salt)和ph调节剂中的一种或多种以及粘合剂一起进行干法制粒，得到含api的组合物。

6、在第五方面，本申请提供用于治疗过度增殖性疾病、紊乱或病症的方法，该方法包括使有需要的个体施用治疗有效剂量的是所述固体制剂，优选以与片的治疗有效剂量(200mg/片)相比减少的剂量施用。

技术特征：

1.索拉非尼的固体分散体，其包含作为活性药物成分(api)的索拉非尼和药学上可接受的聚合物载体，

2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述索拉非尼为索拉非尼游离碱或其药学上可接受的盐的形式，优选甲苯磺酸索拉非尼。

3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中所述固体分散体可通过喷雾干燥所述索拉非尼与所述聚合物载体的溶液获得，或通过所述索拉非尼与所述聚合物载体的共沉淀获得。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体，其中所述索拉非尼为甲苯磺酸索拉非尼，所述聚合物载体为pvpva，其中甲苯磺酸索拉非尼与pvpva的重量比为约6:4。

5.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述固体分散体可通过将所述甲苯磺酸索拉非尼与所述pvpva在有机溶剂中的溶液喷雾干燥，并收集作为所述固体分散体的产物而获得，其中所述甲苯磺酸索拉非尼以无定形形式分散在所述pvpv中。

6.根据权利要求5所述的固体分散体，其中所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)及其任何混合物，优选比例为1:1(v/v)的甲醇和二氯甲烷的混合物。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体，其中所述索拉非尼为所述索拉非尼游离碱，所述聚合物载体为hpmcas，其中索拉非尼游离碱与hpmcas的重量比为约4:6。

8.根据权利要求7所述的固体分散体，其中所述固体分散体可通过共沉淀工艺获得，所述共沉淀工艺包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的固体分散体，其中所述第一溶剂选自：甲醇、dmf、dmso、丙酮及其任何混合物；甲醇、dmso和丙酮中的一种或多种与乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种的混合物(例如，以1:1(v/v)的比例)；以及二氯甲烷与乙醇的混合物(例如，以1:1(v/v)的比例)；并且优选为dmso。

10.根据权利要求8或9所述的固体分散体，其中所述第二溶剂为水(例如，纯净水)或酸性水溶液，特别是酸的水溶液，优选氯化氢水溶液(例如，0.01n?hcl)。

11.口服固体制剂，其包含以所述制剂的总重量计约70-96％的颗粒形式的含api的组合物，所述含api的组合物包含如权利要求1至10中任一项所述的固体分散体，且约4-30％的颗粒外组分混合；

12.根据权利要求11所述的固体制剂，其中所述含api的组合物占所述制剂总重量的约72-96％、约74-95％、约76-94％、约78-93％、约80-93％、约82-92％、约86-91％、约87-90％、或约88-89％。

13.根据权利要求11或12所述的固体制剂，其中所述固体分散体占所述制剂总重量的约30-70％，例如，约35-69％、约40-68％、约45-67％、约47-66％、约49-65％、约50-64％、约51-63％、约52-62％，或约53-61％、或约55-59％。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的固体制剂，其中所述含api的组合物还包含亲液盐和ph调节剂中的一种或多种和粘合剂，其中所述粘合剂以及所述亲液盐和所述ph调节剂中的一种或多种的总量占所述制剂总重量的约20-50％，例如，约25-48％、约27-45％、约29-42％、约30-40％、约32-38％、约33-37％、或约34-36％。

15.根据权利要求14所述的固体制剂，其中所述粘合剂占所述制剂总重量的约15-35％，例如，约20-30％、约22-28％，或约24-26％；和/或

16.根据权利要求14或15所述的固体制剂，其中所述含api的组合物包含所述粘合剂和所述亲液盐，或所述粘合剂和所述ph调节剂。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的固体制剂，其中所述粘合剂选自：微晶纤维素、乳糖、乳糖一水合物、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、磷酸氢钙、磷酸二钙、诸如avicel?dg的共加工赋形剂、及其任何混合物；和/或

18.根据权利要求11至17中任一项所述的固体制剂，其中所述颗粒外组分占所述制剂总重量的约5-28％，例如，约6-26％、约7-24％、约8-22％、约9-20％、约10-18％、约12-16％、或约13-15％。

19.根据权利要求11至18中任一项所述的固体制剂，其中所述崩解剂占所述制剂总重量的约4-15％，例如约5-14％，例如约6-12％或约8-10％。

20.根据权利要求11至19中任一项所述的固体制剂，其中所述固体分散体为如权利要求4至6中任一项所述的固体分散体。

21.根据权利要求20所述的固体制剂，其中所述含api的组合物还包含所述粘合剂和所述亲液盐，例如，以所述制剂的总重量计，约24-26％的所述粘合剂(例如，乳糖一水合物或甘露糖醇)和约10-12％的所述亲液盐(例如，nacl或kcl)。

22.根据权利要求20或21所述的固体制剂，其中所述含api的组合物可通过将所述固体分散体、所述粘合剂和所述亲液盐进行干法制粒而获得。

23.根据权利要求20至22中任一项所述的固体制剂，其中所述崩解剂占所述制剂总重量的约10-15％，例如，约10-14％，或约10-12％。

24.根据权利要求11至19中任一项所述的固体制剂，其中所述固体分散体为如权利要求7至10中任一项所述的固体分散体。

25.根据权利要求24所述的固体制剂，其中所述含api的组合物还包含所述粘合剂和所述ph调节剂，例如，以所述制剂的总重量计，约24-26％的所述粘合剂(例如，aviceldg)和约5-8％的所述ph改性剂(例如，酒石酸，包括d-酒石酸和l-酒石酸)。

26.根据权利要求24或25所述的固体制剂，其中所述含api的组合物可通过对所述固体分散体、所述粘合剂和所述ph调节剂进行干法制粒而获得。

27.根据权利要求24至26中任一项所述的固体制剂，其中所述崩解剂占所述制剂总重量的约4-8％，例如，约5-8％，或约4-6％。

28.根据权利要求11至27中任一项所述的固体制剂，其中所述崩解剂选自：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、褐藻酸、海藻酸盐(例如，海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙)、羧甲基淀粉钠、淀粉、及其任何混合物，优选交联聚维酮。

29.根据权利要求11至28中任一项所述的固体制剂，其中所述颗粒外组分还包含润滑剂，所述润滑剂优选选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸、硬脂酰富马酸钠、山萮酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、及其任何混合物，更优选硬脂酸镁，所述润滑剂的量优选为以所述制剂的总重量计约0.2-1.5％，例如，约0.4-1.2％，或约0.5-1.0％，或约0.6-0.8％。

30.根据权利要求11至29中任一项所述的固体制剂，其中所述颗粒外组分还包含助流剂，所述助流剂优选选自：胶体二氧化硅、玉米淀粉、滑石、及其任何混合物，更优选胶体二氧化硅，所述助流剂的量优选为以所述制剂总重量计0.2-1.5％，例如，约0.6-1.2％，或约0.8-1.0％。

31.根据权利要求11至30中任一项所述的固体制剂，其中所述颗粒外组分还包含一种或多种选自以下各项的辅剂：填料、稀释剂、稳定剂、防粘剂、甜味剂、颜料、润湿剂、增溶剂、缓冲剂、吸附剂、抗氧化剂、增亮剂、涂层剂、着色剂、防腐剂、及其任何混合物。

32.根据权利要求11至23和28至31中任一项所述的固体制剂，其中所述制剂包含以下各项或基本由以下各项组成：

33.根据权利要求11至23和28至32中任一项所述的固体制剂，其中所述制剂包含以下各项或基本由以下各项组成：

34.根据权利要求11至19和24至31中任一项所述的固体制剂，其中所述制剂包含以下各项或基本由以下各项组成：

35.根据权利要求11至19、24至31和34中任一项所述的固体制剂，其中所述制剂包含以下各项或基本由以下各项组成：

36.根据权利要求11至35中任一项所述的固体制剂，其中所述制剂为未包衣或包衣的片剂、胶囊、球粒、丸剂、小袋、粉末或颗粒的形式。

37.根据权利要求36所述的固体制剂，其中所述制剂为未包衣或包衣的片剂(优选单层片剂)，优选通过混合所述含api的组合物和所述颗粒外组分，并将所得混合物以约1.3至5kn、例如约3kn的压实力压实而获得。

38.用于制备如权利要求1至10中任一项所述的固体分散体的方法，所述方法是通过对所述索拉非尼与所述聚合物载体的溶液进行喷雾干燥，或通过所述索拉非尼与所述聚合物载体的共沉淀。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述索拉非尼为甲苯磺酸索拉非尼，所述聚合物载体为pvpva，其中甲苯磺酸索拉非尼与pvpva的重量比为约6:4，

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述有机溶剂选自：甲醇、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺及其任何混合物，优选比例为1:1(v/v)甲醇与二氯甲烷的混合物。

41.根据权利要求38所述的方法，其中所述索拉非尼为索拉非尼游离碱，所述聚合物载体为hpmcas，其中索拉非尼游离碱与hpmcas的重量比为约4:6，

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述第一溶剂选自：甲醇、dmso、丙酮及其任何混合物；甲醇、dmso和丙酮中的一种或多种与乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或多种的混合物(例如，以1:1(v/v)的比例)；以及二氯甲烷与乙醇的混合物(例如，以1:1(v/v)的比例)；并且优选为dmso。

43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述第二溶剂为水(例如，纯净水)或酸性水溶液，特别是酸的水溶液，优选氯化氢水溶液(例如，0.01n?hcl)。

44.用于制备如权利要求11至37中任一项所述的固体制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述索拉非尼为甲苯磺酸索拉非尼，所述聚合物载体为pvpva，其中甲苯磺酸索拉非尼与pvpva之比为6:4，并且

46.根据权利要求44所述的方法，其中所述索拉非尼为索拉非尼游离碱，所述聚合物载体为hpmcas，其中索拉非尼游离碱与hpmcas之比为约4:6，并且

47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述制剂是未包衣或包衣的片剂(优选单层片剂)，并且其中步骤ii)包括混合所述含api的组合物和所述颗粒外组分，并将所得的混合物以约1.3至5kn、例如约3kn的压实力压实。

48.用于治疗过度增殖性疾病、紊乱或病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效剂量的如权利要求11至37中任一项所述的固体制剂，所述过度增殖性疾病、紊乱或病症优选为肿瘤，更优选为癌症，包括肝细胞癌(例如，不能手术的或转移性的)、晚期肾细胞癌和甲状腺癌。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述固体制剂为未包衣或包衣片剂，优选单层片剂。

50.根据权利要求48或49所述的方法，其中所述固体制剂的治疗有效剂量是与片的治疗有效剂量(200mg/片)相比减少的剂量。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述固体制剂的治疗有效剂量比所述片(200mg/片)的剂量低约50％至60％。

技术总结
本发明涉及索拉非尼的无定形固体分散体和包含该无定形固体分散体的固体制剂，与现有技术的索拉非尼(例如，商业片)相比，具有改进的溶出和生物利用度，并且还具有良好的化学和物理稳定性。该索拉非尼的固体分散体包含作为活性药物成分(API)的索拉非尼以及药学上可接受的聚合物载体，其中所述索拉非尼以无定形形式分散在所述聚合物载体中。

技术研发人员：孙常全,王晨光
受?；さ募际跏褂谜撸?/b>明尼苏达大学董事会
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6