抗类胰蛋白酶抗体的给药的制作方法

本公开涉及治疗慢性自发性荨麻疹(csu)的方法和相关的组合物及用途。

背景技术：

1、慢性自发性荨麻疹(csu)，也称为慢性特发性荨麻疹(ciu)，通常定义为出现风疹块(风团)、血管性水肿或两者兼有至少六周且无明显原因。先前估计csu患病率约为0.1％，在确诊二十年后，20％的csu患者未痊愈。最近的证据表明，该疾病的时点患病率约为1％。受影响的患者经常出现瘙痒性风团，并伴有红斑和/或血管性水肿发作；据报道，大约50％的csu病例与血管性水肿有关。典型的荨麻疹描述是风疹块和耀斑，伴有苍白、隆起的病变和周围红斑。荨麻疹的大小从几毫米到几厘米不等，通常成群出现，并常常合并成大的融合性病变。

2、csu的病因尚不清楚。在多种理论中，感染起源和自身免疫起源都被考虑。一些研究发现，30％-60％的患有csu的患者自体血清皮试呈阳性，提示自身免疫性病因。此外，csu理论上是由针对内源性抗原的ige抗体的高亲和力ige受体(fcεri)结合后皮肤肥大细胞激活所致。激活的皮肤肥大细胞释放化学介质，例如组胺和类胰蛋白酶，导致风团的风疹块和耀斑形成和瘙痒。事实上，一项研究表明，大约50％的患有csu的患者具有针对甲状腺过氧化物酶的ige抗体。尽管如此，在许多患者中，尽管有类似的疾病表现，但无法得出这种自身免疫联系。

3、仍在寻求改进的csu疗法。

技术实现思路

1、本发明的特征尤其在于治疗患有csu(例如，抗组胺药(例如，第二代h1抗组胺药(sgh1-ah))难治的csu)的患者的方法，供治疗csu使用的抗类胰蛋白酶抗体(例如，抗类胰蛋白酶β抗体)，抗类胰蛋白酶抗体(例如，抗类胰蛋白酶β抗体)例如在制造用于治疗csu的药物以及相关试剂盒和制品中的用途。

2、在一个方面，本发明的特征在于一种治疗患有csu的患者的方法，该方法包括以包含给药周期的给药方案向患有csu的患者施用抗类胰蛋白酶β抗体，其中该给药周期包括选自300mg皮下(sc)、600mg?sc、900mg静脉内(iv)或1800mg?iv的第一剂量(c1d1)的该抗类胰蛋白酶β抗体，其中该抗类胰蛋白酶β抗体包含以下六个互补决定区(cdr)：(a)cdr-h1，其包含dygmv(seq?id?no:1)的氨基酸序列；(b)cdr-h2，其包含fissgsstvyyadtmkg(seq?id?no:2)的氨基酸序列；(c)cdr-h3，其包含rnyddwyfdv(seq?id?no:3)的氨基酸序列；(d)cdr-l1，其包含sasssvtymy(seq?id?no:4)的氨基酸序列；(e)cdr-l2，其包含rtsdlas(seq?id?no:5)的氨基酸序列；和(f)cdr-l3，其包含qhyhsyplt(seq?id?no:6)的氨基酸序列。

3、在另一个方面，本发明的特征在于一种治疗患有csu的患者的方法，该方法包括以包含给药周期的给药方案向患有csu的患者施用抗类胰蛋白酶β抗体，其中该给药周期包括两个至六个剂量，其中在该给药周期中向患者sc或iv施用总共约300mg至约21,600mg的该抗类胰蛋白酶抗体，且其中该抗类胰蛋白酶β抗体包含以下六个cdr：(a)cdr-h1，其包含dygmv(seq?id?no:1)的氨基酸序列；(b)cdr-h2，其包含fissgsstvyyadtmkg(seq?id?no:2)的氨基酸序列；(c)cdr-h3，其包含rnyddwyfdv(seq?id?no:3)的氨基酸序列；(d)cdr-l1，其包含sasssvtymy(seq?id?no:4)的氨基酸序列；(e)cdr-l2，其包含rtsdlas(seq?id?no:5)的氨基酸序列；和(f)cdr-l3，其包含qhyhsyplt(seq?id?no:6)的氨基酸序列。

4、在另一个方面，本发明的特征在于一种治疗患有csu的患者的方法，该方法包括以包含给药周期的给药方案向患有csu的患者施用抗类胰蛋白酶β抗体，其中该给药周期包括每四周一次(q4w)以选自300mgsc、600mg?sc、900mg?iv或1800mg?iv的剂量施用该抗类胰蛋白酶β抗体，其中该抗类胰蛋白酶β抗体包含以下六个cdr：(a)cdr-h1，其包含dygmv(seq?idno:1)的氨基酸序列；(b)cdr-h2，其包含fissgsstvyyadtmkg(seq?id?no:2)的氨基酸序列；(c)cdr-h3，其包含rnyddwyfdv(seq?id?no:3)的氨基酸序列；(d)cdr-l1，其包含sasssvtymy(seq?id?no:4)的氨基酸序列；(e)cdr-l2，其包含rtsdlas(seq?id?no:5)的氨基酸序列；和(f)cdr-l3，其包含qhyhsyplt(seq?id?no:6)的氨基酸序列。

5、在另一个方面，本发明的特征在于一种试剂盒，其包含抗类胰蛋白酶β抗体和根据本文公开的方法中的任一种方法向患有csu的患者施用该抗类胰蛋白酶β抗体的说明书。

6、在另一个方面，本发明的特征在于供治疗患有csu的患者使用的抗类胰蛋白酶β抗体，其中该抗类胰蛋白酶β抗体用于以包含给药周期的给药方案向患有csu的患者施用，其中该给药周期包括选自300mg?sc、600mg?sc、900mg?iv或1800mg?iv的第一剂量(c1d1)的该抗类胰蛋白酶β抗体，其中该抗类胰蛋白酶β抗体包含以下六个cdr：(a)cdr-h1，其包含dygmv(seq?id?no:1)的氨基酸序列；(b)cdr-h2，其包含fissgsstvyyadtmkg(seq?id?no:2)的氨基酸序列；(c)cdr-h3，其包含rnyddwyfdv(seq?id?no:3)的氨基酸序列；(d)cdr-l1，其包含sasssvtymy(seq?id?no:4)的氨基酸序列；(e)cdr-l2，其包含rtsdlas(seq?id?no:5)的氨基酸序列；和(f)cdr-l3，其包含qhyhsyplt(seq?id?no:6)的氨基酸序列。

7、在另一个方面，本发明的特征在于供治疗患有csu的患者使用的抗类胰蛋白酶β抗体，其中该抗类胰蛋白酶β抗体用于以包含给药周期的给药方案向患有csu的患者施用，其中该给药周期包括两个至六个剂量，其中在该给药周期中向患者sc或iv施用总共约300mg至约21,600mg的该抗类胰蛋白酶抗体，且其中该抗类胰蛋白酶β抗体包含以下六个cdr：(a)cdr-h1，其包含dygmv(seq?id?no:1)的氨基酸序列；(b)cdr-h2，其包含fissgsstvyyadtmkg(seq?id?no:2)的氨基酸序列；(c)cdr-h3，其包含rnyddwyfdv(seq?id?no:3)的氨基酸序列；(d)cdr-l1，其包含sasssvtymy(seq?id?no:4)的氨基酸序列；(e)cdr-l2，其包含rtsdlas(seq?id?no:5)的氨基酸序列；和(f)cdr-l3，其包含qhyhsyplt(seq?id?no:6)的氨基酸序列。

8、在另一个方面，本发明的特征在于供治疗患有csu的患者使用的抗类胰蛋白酶β抗体，其中该抗类胰蛋白酶β抗体用于以包含给药周期的给药方案向患有csu的患者施用，其中该给药周期包括每四周一次(q4w)以选自300mg?sc、600mg?sc、900mg?iv或1800mg?iv的剂量施用该抗类胰蛋白酶β抗体，其中该抗类胰蛋白酶β抗体包含以下六个cdr：(a)cdr-h1，其包含dygmv(seq?id?no:1)的氨基酸序列；(b)cdr-h2，其包含fissgsstvyyadtmkg(seq?idno:2)的氨基酸序列；(c)cdr-h3，其包含rnyddwyfdv(seq?id?no:3)的氨基酸序列；(d)cdr-l1，其包含sasssvtymy(seq?id?no:4)的氨基酸序列；(e)cdr-l2，其包含rtsdlas(seq?idno:5)的氨基酸序列；和(f)cdr-l3，其包含qhyhsyplt(seq?id?no:6)的氨基酸序列。

9、在另一个方面，本发明的特征在于抗类胰蛋白酶β抗体在制备用于治疗患有csu的患者的药物中的用途，其中该药物用于以包含给药周期的给药方案向患有csu的患者施用，其中该给药周期包括选自300mg?sc、600mg?sc、900mg?iv或1800mg?iv的第一剂量(c1d1)的该抗类胰蛋白酶β抗体，其中该抗类胰蛋白酶β抗体包含以下六个cdr：(a)cdr-h1，其包含dygmv(seq?id?no:1)的氨基酸序列；(b)cdr-h2，其包含fissgsstvyyadtmkg(seq?id?no:2)的氨基酸序列；(c)cdr-h3，其包含rnyddwyfdv(seq?id?no:3)的氨基酸序列；(d)cdr-l1，其包含sasssvtymy(seq?id?no:4)的氨基酸序列；(e)cdr-l2，其包含rtsdlas(seq?id?no:5)的氨基酸序列；和(f)cdr-l3，其包含qhyhsyplt(seq?id?no:6)的氨基酸序列。

10、在另一个方面，本发明的特征在于抗类胰蛋白酶β抗体在制备用于治疗患有csu的患者的药物中的用途，其中该药物用于以包含给药周期的给药方案向患有csu的患者施用，其中该给药周期包括两个至六个剂量，其中在该给药周期中向患者sc或iv施用总共约300mg至约21,600mg的该抗类胰蛋白酶抗体，其中该抗类胰蛋白酶β抗体包含以下六个cdr：(a)cdr-h1，其包含dygmv(seq?id?no:1)的氨基酸序列；(b)cdr-h2，其包含fissgsstvyyadtmkg(seq?id?no:2)的氨基酸序列；(c)cdr-h3，其包含rnyddwyfdv(seq?idno:3)的氨基酸序列；(d)cdr-l1，其包含sasssvtymy(seq?id?no:4)的氨基酸序列；(e)cdr-l2，其包含rtsdlas(seq?id?no:5)的氨基酸序列；和(f)cdr-l3，其包含qhyhsyplt(seq?idno:6)的氨基酸序列。

11、在另一个方面，本发明的特征在于抗类胰蛋白酶β抗体在制备用于治疗患有csu的患者的药物中的用途，其中该药物用于以包含给药周期的给药方案向患有csu的患者施用，其中该给药周期包括每四周一次(q4w)以选自300mg?sc、600mg?sc、900mg?iv或1800mg?iv的剂量施用该抗类胰蛋白酶β抗体，其中该抗类胰蛋白酶β抗体包含以下六个cdr：(a)cdr-h1，其包含dygmv(seq?id?no:1)的氨基酸序列；(b)cdr-h2，其包含fissgsstvyyadtmkg(seqid?no:2)的氨基酸序列；(c)cdr-h3，其包含rnyddwyfdv(seq?id?no:3)的氨基酸序列；(d)cdr-l1，其包含sasssvtymy(seq?id?no:4)的氨基酸序列；(e)cdr-l2，其包含rtsdlas(seqid?no:5)的氨基酸序列；和(f)cdr-l3，其包含qhyhsyplt(seq?id?no:6)的氨基酸序列。

12、在一些方面，该抗体包含(a)重链可变(vh)结构域，其包含与seq?id?no:7的氨基酸序列具有至少90％、至少95％或至少99％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(vl)结构域，其包含与seq?id?no:8的氨基酸序列具有至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的vh结构域和如(b)中的vl结构域。

13、在一些方面，该vh结构域包含seq?id?no:7的氨基酸序列。

14、在一些方面，该vl结构域包含seq?id?no:8的氨基酸序列。

15、在一些方面，该vh结构域包含seq?id?no:7的氨基酸序列并且vl结构域包含seqid?no:8的氨基酸序列。

16、在一些方面，该抗体包含：(a)重链，其包含seq?id?no:9的氨基酸序列；和(b)轻链，其包含seq?id?no:10的氨基酸序列。

17、在一些方面，该抗体包含：(a)重链，其包含seq?id?no:11的氨基酸序列；和(b)轻链，其包含seq?id?no:10的氨基酸序列。

18、在一些方面，该c1d1为300mg?sc。

19、在一些方面，该c1d1为600mg?sc。

20、在一些方面，该c1d1为900mg?iv。

21、在一些方面，该c1d1为1800mg?iv。

22、在一些方面，该给药周期进一步包括第二剂量(c1d2)和第三剂量(c1d3)的该抗类胰蛋白酶β抗体，其中该c1d2和该c1d3各自等于该c1d1。

23、在一些方面，每四周(q4w)向受试者施用该给药周期的剂量。

24、在一些方面，该给药周期具有约57天的长度。

25、在一些方面，在该给药周期的第1天施用该c1d1，在该给药周期的第29天(±1天)施用该c1d2，并且在该给药周期的第57天(±1天)施用该c1d3。

26、在一些方面，该给药方案由一个给药周期组成。

27、在一些方面，csu是抗组胺药难治的。

28、在一些方面，csu是sgh1-ah难治的。

29、在一些方面，患者：(i)已有csu诊断大于或等于(≥)6个月；(ii)在治疗前的任何时间已出现瘙痒和风团超过(>)连续6个周，尽管与此时间段期间护理标准一致地，目前正在使用sgh1-ah；(iii)与针对csu的护理标准疗法一致地，已在治疗前至少连续14(-4/+2天)开始接受稳定剂量的sgh1-ah；和/或(iv)在c1d1之前7天内，具有≥16的7天内总计荨麻疹活动度评分(uas7)症状评分。

30、在一些方面，患者的uas7症状评分≥16。

31、在一些方面，患者的慢性荨麻疹指数(cu)是阳性的。

32、在一些方面，患者正在接受背景sgh1-ah疗法。

33、在一些方面，背景sgh1-ah疗法包含西替利嗪10-40mg?qd、左西替利嗪5-20mg?qd、非索非那定180-720mg?qd、氯雷他定10-40mg?qd、地氯雷他定5-20mg?qd、卢帕他定10-40mgqd，或比拉斯汀20-80mg?qd。

34、在一些方面，如果症状恶化，则患者在24小时时期内接受单剂量的挽救疗法。

35、在一些方面，挽救疗法包含最多10mg氯雷他定或最多10mg西替利嗪。

36、在一些方面，与安慰剂相比，治疗导致患者在第12周时的uas7基线有所改善。

37、在一些方面，(i)治疗导致荨麻疹得到良好控制(第12周时uas7小于或等于(≤)6)；或者(ii)治疗导致在第12周时达到完全反应(uas7＝0)。