N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺晶体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及枸橼酸托法替布最关键的中间体，具体地指一种N-[(3R，4R)-1-苄 基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺（简称水解物）晶体及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] N- [ (3R, 4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺结构式如下：
[0003]
[0004] 美国食品药品管理局2012年11月批准了辉瑞的Xeljanz(tofacitinib，枸橡酸 托法替布），用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎 (RA)成人患者的治疗。
[0005] 枸橼酸托法替布用于活动性类风湿关节炎（RA)的治疗，患者群体为对氨甲喋呤 (methotrexate)治疗反应不足或不耐受的中重度成人患者。RA是一种自身免疫疾病，是由 于免疫系统错误地攻击，导致关节及周围组织产生炎症。据CDC统计，在美国约有150万人 受RA困扰。枸橼酸托法替尼上市后将与雅培的重镑药物阿达木单抗（Humira)形成竞争， 该药被业内人士预测为潜在的重镑药物。
[0006] N- [ (3R, 4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺是合成枸橼酸托法替布最关键的中间体，直接影响着终产物枸橼酸托法替布的 质量；但是，目前国内外的参考文献对N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶型均没有报道。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题就是提供一种N-[(3R，4R)_1-苄基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体及其制备方法，该晶体纯度达到 了 99. 9%以上。用此中间体合成的最终产物枸橼酸托法替布，有关物质控制在了 0. 1%以 下，从而提高枸橼酸托法替布的质量和药用价值。
[0008] 为实现上述目的，本发明提供的一种N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体，它的熔点范围为：142. 5~ 143. 8°C;使用差热图谱DSC分析，其在146. 08°C附近有一个吸热峰；Onset= 144. 15°C。
[0009] 进一步地，所述晶体使用红外图谱检测，N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体用KBr压片测得的图谱在2804、 2925、2342、1581、1557、1495、1414、1248、1005、883、718 和 600cm1 有较强吸收峰。
[0010] 再进一步地，所述晶体使用粉末X射线衍射（XRD)分析：以度表示的20在 17. 14、25.88有明显的特征峰。本发明还提供了所述N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体的制备方法，包括以下步骤：
[0011] 1)按重量份数比计称取1~3份4-氯-7-对甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、 0. 4~2份1-苄基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二盐酸盐、0. 2~2份的碳酸钾、0. 1~1. 0份 的氢氧化钠，6~15份的正丁醇，备用；
[0012] 2)将4-氯-7-对甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、1-苄基-4-甲基-3-甲氨基 哌啶二盐酸盐、碳酸钾和水依次加入到反应容器中，加热至70~90°C，保温反应0. 5~2h， 然后降至室温，过滤，乙醇洗涤，减压干燥得到白色固体；备用；
[0013] 3)将白色固体、氢氧化钠和正丁醇依次加入到反应容器中，加热至80~100°C，降 至室温，加入纯化水，用二氯甲烷提取，分离得到有机相，重复2~4次，合并有机相；
[0014] 4)将步骤3)有机相进行水洗，然后向有机相中加入无水硫酸镁脱水，得到 N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的二 氯甲烷提取液；
[0015] 5)将步骤4)得到二氯甲烷提取液进行浓缩干燥得到油状物，按重量比1 : 5~12 向油状物中加入有机溶剂，室温搅拌使油状物固化，然后加热至回流溶清后用活性炭脱色， 在温度为75~85°C的条件下过滤得到澄清滤液；
[0016] 6)将滤液经冷却搅拌使结晶均匀的析出，再在20~30°C条件下滤集析出的结 晶，在温度为40~50°C条件下减压干燥除去溶剂得到白色的晶体，即N-[(3R，4R)-1-苄 基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体，该晶体的收率为 91~96%，纯度彡99. 9%。
[0017] 在上述技术方案中，所述步骤2)中，减压干燥的温度为35~45°C。
[0018] 在上述技术方案中，所述步骤5)中，有机溶剂为乙腈、无水乙醇或丙酮。
[0019] 在上述技术方案中，所述步骤6)中，冷却温度为10~40°C，搅拌速率为0~ 750rpm〇
[0020] 本发明的有益效果在于：
[0021] 本发明的N- [ (3R，4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-胺晶体为高纯度晶体，其纯度达到了 99. 9%以上。用此中间体合成的最终产物枸 橼酸托法替布，有关物质控制在了 0. 1 %以下，此晶体的制备具有重大的技术优势及研究价 值。
【附图说明】
[0022] 图1为本发明^[(31?，41?)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]4-甲基-711-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体的制备工艺图；
[0023] 图2为本发明N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体差示扫描量热测定图（DSC图）；
[0024] 图3为本发明N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体红外吸收光谱图；
[0025] 图4为本发明N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体X-射线衍射图。
【具体实施方式】
[0026] 为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例进一步阐明本发明的主要内容，但 本发明的内容不仅仅局限于以下实施例。
[0027] N- [ (3R, 4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺晶体的制备方法，包括以下步骤：
[0028] 1)按重量份数比计称取1~3份4-氯-7-对甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、 0. 4~2份1-苄基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二盐酸盐、0. 2~2份的碳酸钾、0. 1~1. 0份 氢氧化钠，6~15份正丁醇，备用；
[0029] 2)将4-氯-7-对甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、1-苄基-4-甲基-3-甲氨基 哌啶二盐酸盐、碳酸钾和水依次加入到反应容器中，加热至70~90°C，保温反应0. 5~2h， 然后降至室温，过滤，乙醇洗涤，在温度为35~45°C条件下减压干燥得到白色固体；备用；
[0030] 3)将白色固体、氢氧化钠和正丁醇依次加入到反应容器中，加热至80~100°C，降 至室温，加入纯化水，用二氯甲烷提取，分离得到有机相，重复2~4次，合并有机相；
[0031] 4)将步骤3)有机相进行水洗，然后向有机相中加入无水硫酸镁脱水，得到 N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的二 氯甲烷提取液；
[0032] 5)将步骤4)得到二氯甲烷提取液进行浓缩干燥得到油状物，按重量比1 : 5~ 12向油状物中加入有机溶剂，室温搅拌使油状物固化，然后加热至回流溶清后用活性炭脱 色，在温度为75~85°C的条件下过滤得到澄清滤液；其中，有机溶剂为乙腈、无水乙醇或丙 酮；
[0033]6)将滤液置于温度为10~40°C、搅拌速率为0~750rpm的条件下冷却搅拌使结 晶均匀的析出，再在20~30°C条件下滤集析出的结晶，在温度为40~50°C条件下减压干 燥除去溶剂得到白色的晶体，即N-[ (3R，4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体，该晶体的收率为91~96%，纯度彡99. 9%。
[0034] 如图2所示：上述方法制备得到的N_[(3R, 4R)-1_苄基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体，它的熔点范围为：142. 5~ 143. 8°C;使用差热图谱DSC分析，其在146. 08°C附近有一个吸热峰；Onset= 144. 15°C。
[0035] 如图3所示：晶体使用红外图谱检测，N- [ (3R，4R) -1-苄基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体用KBr压片测得的图谱在2804、 2925、2342、1581、1557、1495、1414、1248、1005、883、718 和 600cm1 有较强吸收峰。
[0036]如图4和表1所示：晶体使用粉末X射线衍射（XRD)分析：以度表示的2 0 在17. 14、25. 88有明显的特征峰。其中，表1为N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶体X-射线衍射相关数据。
[0037] 表 1
[0038]
[0039] 实施例1
[0040] N- [ (3R, 4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺晶体的制备方法，包括以下步骤：
[0041] 1)按重量份数比计称取1份4-氯-7-对甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、0. 6份 1-苄基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二盐酸盐、0. 6份的碳酸钾、0. 4份氢氧化钠，10份正丁醇， 备用；
[0042] 2)将4-氯-7-对甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、1-苄基-4-甲基-3-甲氨基 哌啶二盐酸盐、碳酸钾和水依次加入到反应容器中，加热至80°C，保温反应lh，然后降至室 温，过滤，乙醇洗涤，在温度为40°C条件下减压干燥得到白色固体；备用；
[0043] 3)将白色固体、氢氧化钠和正丁醇依次加入到反应容器中，加热至90°C，降至室 温，加入纯化水，用二氯甲烷提取，分离得到有机相，重复2~4次，合并有机相；
[0044] 4)将步骤3)有机相进行水洗，然后向有机相中