2-芳基-3-(4-羟基-2h-吡喃-2-酮-3-基)吲哚衍生物及其合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种新型2?芳基?3?(4?羟基?2H?吡喃?2?酮?3?基)吲哚衍生物及其合成方法，本发明的2?芳基?3?(4?羟基?2H?吡喃?2?酮?3?基)吲哚衍生物是利用多组分反应的方法一步合成2?位芳基取代，3?位吡喃酮取代的同时具有吡喃和吲哚两种杂环骨架的一种新型吲哚类化合物，是以取代苯甲酰甲醛、取代苯胺和4?羟基吡喃酮为原料，在催化剂作用和微波辐射下，经过三组分反应一步合成得到的。与现有的吲哚化合物合成方法相比，本发明的合成方法的反应时间较短，条件较为简单。
【专利说明】
2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基)吲P朵衍生物及其合 成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机化合成领域，具体而言，涉及一种2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基)吲哚及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 吲哚类化合物是自然界中分布最广的杂环化合物，作为医药、农药、染料和其它精 细化工产品的中间体，其应用越来越广。首先，吲哚环在许多药物中是一个重要的骨架，比 如治疗成年人和儿童哮喘的新药顺尔宁（Singulair)，以及治疗偏头痛药物(Maxalt);同 样，针对结肠、乳腺癌细胞具有高选择性的抗肿瘤活性的吲哚-醌醇化合物，其结构式为
(A.J.McCarroll,T.D. Bradshaw,A.D.ffestwell,C.S.Matthews, M. F.G. Stevens. J.Med. Chem.，2007，50，1707);吲哚衍生物可作为神经?；ひ┪?，高效阿片 受体兴奋剂，治疗骨质疏松症药物PPAR-c，治疗周围神经病变以及神经退化疾病的药物，葡 萄糖激酶活化剂，细胞毒性抗生素 CC-1065和它的前体药物，以及治疗心血管疾病催化剂 PPAR_delta(G.Bratulescu，Tetrahedron Lett.，2008，49，984)。
[0003] I汝.亦Rto的多种天然吲哚环衍生物中，具有麻醉作用的蟾毒色胺，其 结构式）
动物血液中的5 -羟基色胺（血清素），其结构式为
是重要的神经质传质，可作为抵抗微生物进攻的防御性药物；3-吲哚 乙酸，其结构式为
是一种植物生长调节激素，合成的3-吲哚乙酸衍生物 (消炎痛），已用于治疗风湿性关节炎。
[0004] 基于吲哚类化合物具有十分重要的应用价值，人们对该类化合物的合成方法进行 了大量的研究。据报道，近年来利用不同的金属催化剂催化反应合成一系列吲哚化合物。 Saa课题组利用IOmol %的CpRu(PPh3)2Cl催化邻氨基苯乙炔一步合成不同取代基的吲哚化 合物（A · Varela-Fernandez，J .A · Varela，C · Saa .Adv · Synth .Catal. ,2011，353，1933)〇 B r a t u I e s c u利用苯肼、丙酮酸、五氯化磷在氯化锌的催化下一步合成吲噪化合物 (G. Bratulescu · Tetrahedron Lett ·，2008,49,984)。Inoue等利用Ru催化剂在氩气?；は?催化反应邻氨基苯乙醇合成吲噪化合物（S · Shimura，H .Miura，K · Wada，S · Hosokawa， M. Inoue · Catal · Sci · Technol ·，2011，I，1340) eMuldoon 等利用邻氨基苯乙醇在 Cu(0Tf)2/ 2，2 ' -联吡啶/TEMPO/DBU/NMI 条件下一步合成吲哚化合物（J · C · A · Flanagan，L · M · Dornan， M.G.McLaughlin，Ν·G.McCreanor，Μ·J·Cook,Μ·J.Muldoon.Green Chem.,2012,14,1281)〇 Hirota等在室温下，以甲醇为溶剂Pd/C催化邻氨基苯乙腈得到Π 引噪化合物（Η. Sajiki， K.Hirota.Org.Lett. ,2004,6,4977) Jajiki等在氢气?；は吕肞d/C催化邻氨基苯乙腈 一步合成吲噪类化合物（T · Ikawa，Y.Fujita，T.Mizusaki，S.Betsuin，H. Takamaysu， T .Maegawa，Y.Monguchi，Η· Sa jiki · Org. Biomol · Chem.，2012，10，293)。李兴伟等人利用邻 乙酰氨基苯乙炔在甲苯中利用Cs2CO3催化一步合成吲哚化合物（F. Xie，Z. Qi，S. Yu， X·Li .J.Am.Chem· Soc· ,2014,136,4780) teller利用（FeOx_Gr-C-NL)作为催化剂，催化反 应二氢吲噪脱氢得到目标产物吲噪（X. Cui，Y. Li，S. Bachmann，M. Scalone，Α·Ε· Surkus, K · Junge，C · Topf，Μ· BelIer · J · Am· Chem· Soc ·，2015，137，10652)。虽然上述方法均有效地利 用了合成一系列吲哚化合物，但是上述这些反应大部分利用金属催化得到目标产物，反应 时间较长，条件较复杂。
[0005] 多组分反应是指将三个或者三个以上的起始原料一次或依次加入反应，通过一锅 煮的方法得到目标产物，每个中间体都是下一步反应的原料，而在终产物的结构中包含所 有原料片段的一种高效合成方法。通过多组分反应可以利用一些简单易得的原料，方便、高 效地构建具有结构多样性和复杂性的化合物，该方法已经广泛应用于各种杂环化合物的合 成。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种利用多组分反应的方法一步合成2-位芳基取代，3-位吡 喃酮取代的新型吲哚类化合物。
[0007] 为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
[0008] 一种2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基)吲哚衍生物，具有式I所示的结构：
[0009]
[0010] 其中，R1 为!1、4-〇13〇、4-〇13、4-(：1或3-8『中的一种，1?2为4-〇13、4-〇13〇、3-〇13、4-11-Bu、4-i-Pr、3-i-Pr、2,3-(CH 3)2、3-Cl、4-Cl、3-Br、4-Br、4-F、3-Cl-4-F、3-Cl-4-CH3S2-CO 2CH3中的一种。
[0011] -种2-芳基-3-(4-羟基-2H-啦喃-2-酮-3-基）剛噪衍生物(式I)的合成方法，是以 取代苯甲酰甲醛(式II)、取代苯胺(式III)和4-羟基吡喃酮(式IV)为原料，以醇、醚、腈、水、 醋酸或芳香烃化合物为溶剂，以无机碱、无机酸、有机酸或有机小分子化合物为催化剂，在 微波辐射下，经过三组分反应一步合成得到目标化合物：
[0015] 本发明所述的制备方法，取代苯甲酰甲醛(式II)、取代苯胺(式III)、4_羟基吡喃 酮(式IV)、催化剂和适当溶剂所组成的反应体系在微波辐射下进行。其中，所述取代苯甲酰 甲醛(式II)、所述取代苯胺(式III)、所述4-羟基吡喃酮(式IV)和所述催化剂的摩尔比为1: 1:1:0.2〇
[0016] 催化剂是指能提高化学反应速率，而本身结构不发生永久性改变的物质。本发明 所述的制备方法中的催化剂可以为碳酸钠、三氯化铁、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或L-脯 氨酸中的一种。其中，作为优选，所以述催化剂为三氟乙酸。
[0017] 本发明所述的制备方法，所述取代苯甲酰甲醛(式II)、所述取代苯胺(式III)和所 述4-羟基吡喃酮(式IV)的三组分反应是在溶剂中进行的，所述的溶剂可以为乙醇、乙腈、二 甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、醋酸、水、水和乙醇组成的混合溶剂中的一种?？悸堑椒从Φ男Ч?和绿色化学的原则，作为优选，所述溶剂为水和乙醇组成(体积比为1:1)的混合溶剂。
[0018] 作为优选，本发明所述制备方法的反应时间为40分钟。
[0019] 作为优选，本发明所述制备方法的反应温度为90~IHTC。
[0020] 本发明的有益效果是：
[0021] 本发明提供了一种不需要金属催化，利用多组分反应的方法一步合成2-位芳基取 代，3-位吡喃酮取代的具有吡喃和吲哚两种杂环骨架的一种新型吲哚类化合物，与现有的 吲哚化合物合成方法相比，本发明的合成方法的反应时间较短，条件较为简单。
[0022] 上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明。本发明的具体实 施方式由以下实施例详细给出。
【具体实施方式】
[0023]下面将结合实施例，来详细说明本发明。
[0024] 一种2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚衍生物，是具有式I结构的化合 物：
[0025]
[0026] 其中，R1 为H、4-CH30、4-CH3、4-C1 或3-Br 中的一种，R2 S4-CH3、4-CH3〇、3-CH3、4-n-Bu、4-i-Pr、3-i-Pr、2,3-(CH 3)2、3-Cl、4-Cl、3-Br、4-Br、4-F、3-Cl-4-F、3-Cl-4-CH3S2-CO 2CH3中的一种。
[0027] 一种2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚衍生物(式I)的合成方法，是以 取代苯甲酰甲醛(式II)、取代苯胺(式III)和4-羟基吡喃酮(式IV)为原料，以醇、醚、腈、水、 醋酸或芳香烃化合物为溶剂，以无机碱、无机酸、有机酸或有机小分子化合物为催化剂，在 微波辐射下，经过三组分反应一步合成得到目标化合物：
[0028；
[0029] 其反应式如下：
[0030]
[0031]进一步的，所述的取代苯甲酰甲醛(式II)、所述的取代苯胺(式III)、所述的4-羟 基吡喃酮(式IV)和所述催化剂的摩尔比为1: 1: 1:0.2。
[0032]进一步的，所述催化剂为碳酸钠、三氯化铁、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、L-脯氨 酸中的一种。
[0033] 进一步的，所述溶剂为乙醇、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、醋酸、水、水与乙醇 的混合溶剂中的一种。
[0034]进一步的，所述的制备方法的反应时间为10~50分钟。
[0035]进一步的，所述的制备方法的反应温度为60~IHTC。
[0036]下面由以下实施例对该种2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚衍生物的 合成方法进行详细举例和说明：
[0037] 实施例1
[0038] 将苯甲酰甲醛（Immol )、对甲基苯胺（Immol )、4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮（Immol)加 入微波反应管，加入3mL Et0H/H20(l: 1)，稍加震荡使底物混合均匀，滴加(0.2mmol)三氟乙 酸，微波反应器中于90°C反应40min，用TLC监测反应进程，待反应结束后通过柱层析得到产 物，为5-甲基-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ia)，收率为 60%?；衔锏慕峁雇ü舜殴舱袂馄兹范?，熔点为260-263°C JH NMR(400MHz，DMS0-d6)S (ppm) :11.32(s,lH,0H),10.95(s,lH,NH),7.61(d ,J = 7.2Hz,2H,ArH) ,7.40(t ,J = 7.2Hz , 2H,ArH),7.32-7.26(m,2H,ArH),6.96(d,J=7.6Hz,2H,ArH),6.14(s,IH 1ArH),2.36(s,3H, CH3)，2.26(s，3H，CH3)。
[0039] 实施例2
[0040] 按照实施例1的方法，将对甲基苯胺换成对甲氧基苯胺，以三氟乙酸作为催化剂， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物5-甲氧基-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物Ib)，收率51%;熔点为276-2781:;? NMR(400MHz，DMS0-d6)S (ppm):11.29(s,lH,0H),10.93(s,lH,NH),7.57(s,2H,ArH),7.39-7.29(m,4H,ArH),6.77 (d,J=6.4Hz,lH,ArH),6.62(s,lH,ArH),6.13(s,lH,ArH),3.71(s,3H,CH3〇),2.26(s,3H, CH3) 〇
[0041 ] 实施例3
[0042] 按照实施例1的方法，将对甲基苯胺换成间甲基苯胺，以三氟乙酸作为催化剂，于 90°(：，微波反应4〇11^11，柱层析得到目标产物6-甲基-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2!1-吡喃-2-酮-3-基)-吲哚(化合物Ic)，收率57% ;熔点236-239°C NMR(400MHz，DMS〇-d6M(ppm): 11.26(s，lH，0H) ,10.95(s，1H，NH)，7.57((1, J = 7.2Hz，2H，ArH) ,7.39(t，J = 7 ·6Ηζ，2Η， ArH),7.26(t,J = 7.2Hz,lH,ArH) ,7.19(s,lH,ArH),7.03(d,J = 8.0Hz,lH,ArH),6.79(d J = 7.2Hz,lH,ArH),6.11(s,lH,ArH),2.41(s,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3)〇
[0043] 实施例4
[0044] 按照实施例1的方法，将对甲基苯胺换成对叔丁基苯胺，以三氟乙酸作为催化剂， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-叔丁基-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Id)，收率72% ;熔点259-2601:;? 匪R(400MHz,DMSO-(I6)S (ppm):11.30(s,lH,0H),10.93(s,lH,NH),7.57(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.41-7.34(m,3H, ArH),7.28-7.21(m,2H,ArH),7.10(s,IH1ArH),6.13(s,IH1ArH),2.26(s,3H,CH 3), 1.31 (s, 9H, (CH3)3C)。
[0045] 实施例5
[0046] 按照实施例1的方法，将对甲基苯胺换成间异丙基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物5-异丙基-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲噪(化合物Ie)，收率64 % ;熔点>300 °C ; 1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ (ppm): 11.29(s,lH,0H),10.93(s,lH,NH),7.59(d,J=6.0Hz,2H,ArH),7.42-7.38(m,2H,ArH), 7.28-7.25(m,2H,ArH) ,7.08(d,J = 7.2Hz,lH,ArH),6.90(d,J = 7.2Hz,lH,ArH) ,6.13(s, lH，ArH)，3.01-2.98(m，lH，CH)，2.26(s，3H，CH3)，1.28(d，J = 5.2Hz，6H，（CH3)2C)。
[0047] 实施例6
[0048] 按照实例1的方法，将对甲基苯胺换成2，3-二甲基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6，7-二甲基-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基)-吲哚(化合物If)，收率38 % ;熔点210-211°C ; 1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ (ppm) :10.98(s,lH,0H),10.90(s,lH,NH),7.63(d ,J = 7.2Hz,2H,ArH) ,7.41 (t ,J = 7.2Hz , 2H,ArH),7.31-7.26(m,lH,ArH),6.79(s,lH,ArH),6.75(s,lH,ArH),6.12(s,lH,ArH),2.52 (s，3H，CH3)，2.32(s，1H，CH3)，2.25(s，3H，CH 3)。
[0049] 实施例7
[0050] 按照实例I的方法，将对甲基苯胺换成3，4-亚甲二氧基苯胺，加入0.2mmol的三氟 乙酸，于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物5，6-亚甲二氧基-2-苯基-3-(4-羟基- 6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ig)，收率69% ;熔点248-249°C ; 1H NMR(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.28(s,lH,0H),10.98(s,lH,NH),7.53(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.36(tJ = 7.6Hz,2H,ArH),7.22(t J = 7.2Hz,lH,ArH),6.92(s,lH,ArH),6.56(s,lH,ArH),6.12(s, lH,ArH),5.93(s,2H,OCH2〇),2.25(s,3H,CH3)〇
[0051 ] 实施例8
[0052] 按照实例I的方法，将对甲基苯胺换成间氯苯胺，加入0.2mmoI的三氟乙酸，于90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物5-氯-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物Ih)，收率66% ;熔点275-2771:;? NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):11.62 (s,lH,0H),11.10(s,lH,NH),7.58(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.44-7.40(m,3H,ArH),7.30(tJ = 7.2Hz,lH,ArH) ,7.16(d,J = 8.4Hz,lH,ArH) ,7.00-6.97(m,lH,ArH),6.12(s,lH,ArH), 2.25(s,3H,CH3)〇
[0053] 实施例9
[0054] 按照实例I的方法，将对甲基苯胺换成对氯苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-氯-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ii)，收率77%;熔点270-2731:;? NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):11.67 (s,lH,0H),11.12(s,lH,NH),7.60(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.44-7.40(m,3H,ArH),7.31(tJ =7.2Hz,lH,ArH),7.16(s,lH,ArH),7.13-7.10(m,lH,ArH),6.13(s,IH1ArH),2.26(s,3H, CH3) 〇
[0055] 实施例10
[0056] 按照实例I的方法，将对甲基苯胺换成间溴苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物5-溴-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮- 3-基）B引噪（化合物I j )，收率72 % ;熔点 285-287 °C ; 1H NMR(400MHz，DMSO-Cl6) δ (ppm): 11 · 62 (s,lH,0H),11.10(s,lH,NH),7.57(t,J = 8.0Hz,3H,ArH),7.42(t,J = 7.6Hz,2H,ArH) ,7.31 (t J = 7.2Hz,lH,ArH),7.13-7.08(m,2H,ArH),6.12(s,lH,ArH),2.25(s,3H,CH3)〇
[0057] 实施例11
[0058] 按照实例I的方法，将对甲基苯胺换成对溴苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-溴-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ik )，收率81 % ;熔点 218-220 °C ; 1H NMR(400MHz，DMSO-Cl6) δ (ppm): 11 · 68 (s,lH,0H),11.13(s,lH,NH),7.61(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.44-7.37(m,3H,ArH),7.33-7.30(m,2H,ArH),7.24-7.22(m,lH,ArH),6.13(s,lH,ArH),2.26(s,3H,CH3)〇
[0059] 实施例12
[0060] 按照实例1的方法，将对甲基苯胺换成对氟苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-氟-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物11 )，收率76 % ;熔点 210-212 °C ; 1H NMR(400MHz，DMSO-Cl6) δ (ppm): 11 · 59 (s,lH,0H),ll.ll(s,lH,NH),7.62(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.47-7.41(m,3H,ArH),7.34(tJ = 7.2Hz,lH,ArH),7.01-6.96(m,lH,ArH),6.90(d ,J=10.0Hz,lH,ArH) ,6.16(s, IH1ArH), 2.29(s,3H,CH3)〇
[0061 ] 实施例13
[0062] 按照实例I的方法，将对甲基苯胺换成3-氯-4-氟苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物5-氯-6-氟-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Im)，收率80% ;熔点288-290°C !1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S (ppm) :11.70(s,lH,0H),11.16(s,lH,NH),7.58(d ,J = 7.2Hz,2H,ArH) ,7.51 (d ,J = 6.4Hz , IH1ArH) ,7.42(t,J = 7.6Hz,2H,ArH) ,7.32(t,J = 7.6Hz,lH,ArH),7.09(d,J=10.4Hz,lH, ArH),6.12(s,lH,ArH),2.25(s,3H,CH3)〇
[0063] 实施例14
[0064] 按照实例I的方法，将对甲基苯胺换成3-氯-4-甲基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙 酸，于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物5-氯-6-甲基-2-苯基-3-(4-羟基-6-甲 基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲噪（化合物In)，收率71%;熔点276-2781:;?匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.48(s,lH,0H),11.06(s,lH,NH),7.59(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.41(tJ = 7.6Hz,3H,ArH),7.30(t J = 7.2Hz,lH,ArH),7.11(s,lH,ArH),6.13(s,lH,ArH),2.36(s, 3H,CH3),2.26(s,3H,CH 3)〇
[0065] 实施例15
[0066] 按照实例I的方法，将对甲基苯胺换成邻氨基苯甲酸甲酯，加入0.2mmol的三氟乙 酸，于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物2-苯基-4-甲氧羰基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物 I〇 )，收率27 % ;熔点 214-217 °C ; 1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) 5(ppm):ll.ll(s,lH,0H),10.83(s,lH,NH),7.80(d ,J = 7.2Hz,lH,ArH),7.59(d ,J = 7.2Hz, 2H,ArH) ,7.48(d,J = 7.6Hz,lH,ArH),7.43(t,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.36-7.32(m,lH,ArH), 7.13(t J = 7.6Hz,lH,ArH),6.11(s,lH,ArH),3.98(s,3H,CH3〇),2.25(s,3H,CH3)〇
[0067] 实施例16
[0068] 按照实例I的方法，将苯甲酰甲醛换成对甲氧基苯甲酰甲醛，加入0.2mmol的三氟 乙酸，于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-甲基-2-对甲氧基苯基-3-(4-羟基- 6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ip)，收率62% ;熔点266-268°C ; 1H NMR(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.20(s,lH,0H),10.89(s,lH,NH),7.53(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.28(dJ = 8.4Hz,lH,ArH),6.99-6.91(m,4H,ArH),6.13(s,lH,ArH),3.77(s,3H,CH3〇) ,2.35(s,3H, CH3)，2.26(s，3H，CH3)。
[0069] 实施例17
[0070] 按照实例16的方法，将对甲基苯胺换成对叔丁基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-叔丁基-2-对甲氧基苯基-3-(4-羟基-6-甲 基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Iq)，收率76%;熔点248-2501:;?匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.20(s,lH,0H),10.87(s,lH,NH),7.51(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.33(dJ = 8.4Hz,lH,ArH) ,7.21-7.18(m,lH,ArH),7.09(s,lH,ArH),6.98(d,J = 8.8Hz,2H,ArH), 6.14(s，lH,ArH)，3.78(s，3H,CH3O)，2.26(s，3H,CH 3), 1.32(s，9H, (CH3)3C)。
[0071] 实施例18
[0072 ]按照实例16的方法，将对甲基苯胺换成对异丙基苯胺，加入0.2mmo I的三氟乙酸， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-异丙基-2-对甲氧基苯基-3-(4-羟基-6-甲 基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ir)，收率73%;熔点228-2291:;?匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.20(s,lH,0H),10.87(s,lH,NH),7.51(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.31(dJ = 8.0Hz,lH,ArH),7.02-6.95(m,4H,ArH),6.13(s,lH,ArH),3.77(s,3H, CH3O),2.95-2.89 (m，lH，CH)，2.26(s，3H，CH3)，1.22(d，J = 6.8Hz，6H，（CH3)2C)。
[0073] 实施例19
[0074] 按照实例16的方法，将对甲基苯胺换成对甲氧基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-甲氧基-2-对甲氧基苯基-3-(4-羟基-6-甲 基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Is)，收率58% ;熔点256-258°C !1H匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.19(s,lH,0H),10.91(s,lH,NH),7.51(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.28(dJ = 8.8Hz,lH,ArH) ,6.98(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,6.75-6.73(m,lH,ArH),6.60(s,lH,ArH), 6.13(s,lH,ArH),3.77(s,3H,CH3〇),3.71(s,3H,CH3〇),2.26(s,3H,CH3)〇
[0075] 实施例20
[0076] 按照实例16的方法，将对甲基苯胺换成间异丙基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物5-异丙基-2-对甲氧基苯基-3-(4-羟基-6-甲 基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物It)，收率66% ;熔点280-282°C !1H匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.17(s,lH,0H),10.85(s,lH,NH),7.50(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.21(s, lH,ArH),7.03(d ,J = 8.4Hz,lH,ArH),6.97(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),6.86(d ,J = 8.0Hz,lH, ArH),6.11(s,lH,ArH),3.77(s,3H,CH3〇),3.01-2.94(m,lH,CH),2.25(s,3H,CH3),1.26(dJ = 7.2Hz,6H，（CH3)2C)。
[0077] 实施例21
[0078] 按照实例16的方法，将对甲基苯胺换成对氯苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-氯-2-对甲氧基苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Iu)，收率81% ;熔点293-2951:;? 匪R(400MHz，DMS0-d6)S (ppm) :11.56(s,lH,0H),11.07(s,lH,NH),7.54(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.39(d ,J = 8.4Hz , lH,ArH),7.12(s,lH,ArH),7.10-7.07(m,lH,ArH),7.00(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.14(s,lH, ArH),3.78(s,3H,CH3〇),2.26(s,3H,CH3)〇
[0079] 实施例22
[0080] 按照实例16的方法，将对甲基苯胺换成对溴苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-溴-2-对甲氧基苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲噪(化合物1￥)，收率84%;熔点>300°(： ;1!1匪1?(4001^，0130-(16)5(??111) : 11.58(s，lH，0H)，11.09(s，lH，NH)，7.54(d，J = 8.8Hz，2H，ArH)，7.35(d，J = 8.8Hz，lH， ArH),7.26(s,lH,ArH),7.21-7.18(m,lH,ArH),7.00(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.13(s,lH, ArH),3.78(s,3H,CH3〇),2.26(s,3H,CH3)〇
[0081 ] 实施例23
[0082] 按照实例16的方法，将对甲基苯胺换成对氟苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-氟-2-对甲氧基苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Iw)，收率72% ;熔点272-2741:;? 匪R(400MHz，DMS0-d6)S (ppm):11.44(s,lH,0H),10.03(s,lH,NH),7.52(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.37-7.34(m,lH, ArH),6.99(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.94-6.88(m,IH1ArH),6.84-6.81(m,IH 1ArH),6.12(s, lH,ArH)3.78(s,3H,CH3〇)2.25(s,3H,CH3)〇
[0083] 实施例24
[0084] 按照实例16的方法，将对甲基苯胺换成3-氯-4-氟苯胺，加入0.2mmo I的三氟乙酸， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物5-氯-6-氟-2-对甲氧基苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲噪（化合物Ix)，收率89% ;熔点290-2921:;?匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.59(s,lH,0H),ll.ll(s,lH,NH),7.52(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.48(dJ = 6.4Hz,lH,ArH),7.05(d ,J=10.0Hz,lH,ArH),7.01(d ,J = 8.4Hz,2H,ArH),6.12(s,lH, ArH),3.78(s,3H,CH3〇),2.25(s,3H,CH3)〇
[0085] 实施例25
[0086] 按照实例16的方法，将对甲基苯胺换成3-氯-4-甲基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙 酸，于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物5-氯-6-甲基-2-对甲氧基苯基-3-(4-羟 基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲噪（化合物Iy)，收率86% ;熔点281-283°C !1H NMR (400MHz,DMS0-d6)5(ppm):11.36(s,lH,0H),11.02(s,lH,NH),7.51(d,J=8.8Hz,2H,ArH), 7.38(s,lH,ArH),7.06(s,lH,ArH),6.98(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.12(s,ΙΗ,ΑγΗ),3.77(s, 3H，CH3〇)，2.35(s，3H，CH3)，2.25(s，3H，CH 3)。
[0087] 实施例26
[0088] 按照实例19的方法，将对甲氧基苯甲酰甲醛换成对甲基苯甲酰甲醛，加入0.2mmol 的三氟乙酸，于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-甲氧基Iz)，收率62%;熔点 266-268〇0；^ NMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm) :11.23(s,lH,0H),10.93(s,lH,NH),7.47(dJ = 6.4Hz,2H,ArH) ,7.30(d,J = 8.0Hz,lH,ArH) ,7.20(d,J = 6.4Hz,2H,ArH) ,6.76(d J = 7.2Hz,lH,ArH),6.61(s,IH1ArH),6.12(s,IH1ArH),3.71(s,3H,CH 3O),2.31(s,3H,CH3), 2.26(s,3H,CH3)〇
[0089] 实施例27
[0090] 按照实例26的方法，将对甲氧基苯胺换成对异丙基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙 酸，于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-异丙基-2-对甲基苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲噪(化合物Ia '），收率69 % ;熔点242-243 °C ; 1H NMR(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.26(s,lH,0H),10.90(s,lH,NH),7.48(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.33(dJ = 8.0Hz,lH,ArH) ,7.20(d,J = 8.0Hz,2H,ArH) ,7.04-7.01(m,lH,ArH),6.98(s,lH,ArH), 6.13(s,lH,ArH),2.98-2.88(m,lH,CH),2.32(s,3H, CH3),2.26(s,3H,CH3), I. 23(d, J = 6.8Hz,6H，（CH3)2C)。
[0091] 实施例28
[0092] 按照实例26的方法，将对甲氧基苯胺换成对叔丁基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙 酸，于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-叔丁基-2-对甲基苯基-3-(4-羟基-6- 甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物Ib'），收率71%;熔点234-2351:;? NMR(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.24(s,lH,0H),10.88(s,lH,NH),7.46(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.34(dJ =8.4Hz,lH,ArH),7.22-7.19(m,3H,ArH),7.10(s,lH,ArH),6.13(s,IH1ArH),2.32(s,3H, CH3)，2.27(s，3H，CH3)，1.31(s，9H，（CH3)3C)〇
[0093] 实施例29
[0094] 按照实例26的方法，将对甲氧基苯胺换成对氟苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于 90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-氟-2-对甲基苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲噪（化合物Ic'），收率67% ;熔点282-284°C !1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S (ppm):11.50(s,lH,0H),11.04(s,lH,NH),7.48(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.40-7.36(m,lH, ArH),7.22(d ,J = 7.6Hz,2H,ArH),6.93(t ,J = 8.4Hz,lH,ArH),6.86(d ,J = 9.6Hz,lH,ArH), 6.12(s,lH,ArH),2.32(s,3H,CH3),2.66(s,3H,CH3)〇
[0095] 实施例30
[0096] 按照实例26的方法，将对甲氧基苯胺换成对氯苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于 90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-氯-2-对甲基苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物Id'），收率73% ;熔点>300°C !1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.61(s,lH,0H) ,11.10(s,lH,NH) ,7.49(d,J = 8.4Hz,2H,ArH),7.40(d,J = 8.4Hz,lH, ArH),7.23(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.14(s,lH,ArH),7.ll-7.09(m,lH,ArH),6.12(s,lH, ArH)，2.32(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)。
[0097] 实施例31
[0098] 按照实例26的方法，将对甲氧基苯胺换成对溴苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于 90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-溴-2-对甲基苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲噪(化合物Ie'），收率74% ;熔点>300°C !1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.62(s,lH,0H) ,11.09(s,lH,NH) ,7.49(d,J = 8.0Hz,2H,ArH),7.36(d,J = 8.4Hz,lH, ArH),7.28(s,lH,ArH),7.24-7.20(m,3H,ArH),6.12(s,IH 1ArH),2.32(s,3H,CH3), 2.26(s, 3H,CH3)〇
[0099] 实施例32
[0100] 按照实例I的方法，将苯甲酰甲醛换成间溴苯甲酰甲醛，加入〇.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-甲基-2-间溴苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物If '），收率64 % ;熔点218-220 °C ; 1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ (ppm):11.43(s,lH,0H),11.08(s,lH,NH),7.80(s,lH,ArH),7.55(d,J=8.0Hz,lH,ArH), 7.46(d,J = 8.0Hz,lH,ArH) ,7.37-7.29(m,2H,ArH),6.97(d,J = 4.8Hz,2H,ArH) ,6.15(s, lH,ArH),2.35(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3)〇
[0101] 实施例33
[0102] 按照实例32的方法，将对甲基苯胺换成对异丙基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-异丙基-2-间溴苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ig'），收率62% ;熔点231-233°(：;1!1匪1?(4001^，0130-d6)5(ppm):11.43(s,lH,0H),11.08(s,lH,NH),7.78(s,lH,ArH),7.54(d,J=6.8Hz,lH, ArH),7.46(d ,J = 7.2Hz,lH,ArH),7.34(d ,J = 4.8Hz,2H,ArH),7.06(d ,J = 8.0Hz,lH,ArH), 7.00(s,lH,ArH) ,6.15(s,lH,ArH) ,2.96-2.89(m,lH,CH) ,2.27(s,3H,CH3) ,1.22(d J = 6.0Hz.6H, (CH3)2C)。
[0103] 实施例34
[0104] 按照实例32的方法，将对甲基苯胺换成对叔丁基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-叔丁基-2-间溴苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ih'），收率65% ;熔点228-229°(：;1!1匪1?(4001!^，0150-d6)5(ppm):11.42(s,lH,0H),11.07(s,lH,NH),7.78(s,lH,ArH),7.54(d,J=7.6Hz,lH, ArH),7.46(d,J = 8.0Hz,lH,ArH),7.34(t,J = 8.0Hz,2H,ArH),7.26-7.24(m,lH,ArH) ,7.13 (s，lH，ArH)，6.16(s，lH，ArH)，2.28(s，3H，CH3)，1.31(s，9H，（CH 3)3C)。
[0105] 实施例35
[0106] 按照实例32的方法，将对甲基苯胺换成对溴苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-溴-2-间溴苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲噪（化合物Ii '），收率72% ;熔点>300°C !1H 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.79(s,lH,0H),11.26(s,lH,NH),7.80(s,lH,ArH),7.56(d,J=7.6Hz,lH,ArH),7.51(dJ = 8.0Hz,lH,ArH) ,7.37(t,J = 8.4Hz,2H,ArH) ,7.32(s,lH,ArH) ,7.25(d,J = 8.4Hz,lH, ArH),6.15(s,lH,ArH),2.27(s,3H,CH3)〇
[0107] 实施例36
[0108] 按照实例4的方法，将苯甲酰甲醛换成对氯苯甲酰甲醛，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-叔丁基-2-对氯苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物5 j '），收率66 % ;熔点278-280°(：;1!1匪1?(4001^，0130-d6)5(ppm) :11.37(s,lH,0H) ,11.00(s,lH,NH) ,7.56(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.46(d J = 8.4Hz,2H,ArH),7.34(d J = 8.8Hz,lH,ArH),7.24-7.22(m,lH,ArH),7.11(s,lH,ArH) ,6.13 (s，lH，ArH)，2.26(s，3H，CH3)，1.30(s，9H，（CH3)3C)。
[0109] 实施例37
[0110]按照实例36的方法，将对叔丁基苯胺换成对溴苯胺，加入0.2mmoI的三氟乙酸，于 90°C，微波反应40min，柱层析得到目标产物6-溴-2-对氯苯基-3-(4-羟基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物Ik'），收率72% ;熔点>300°C !1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.74(s,lH,0H) ,11.21(s,lH,NH) ,7.60(d,J = 8.4Hz,2H,ArH) ,7.50(d,J = 8.0Hz,2H, ArH),7.42(d ,J = 8.4Hz,lH,ArH),7.17(s,lH,ArH),7.13(d ,J = 8.4Hz,lH,ArH),6.13(s, lH,ArH),2.26(s,3H,CH3)〇
[0111]上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的 普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的?；し段?。凡 是根据本
【发明内容】
的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的?；し段?。
【主权项】
1. 一种2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚衍生物，其特征在于，具有式I所 示结构的化合物：其中，R1 为Η、4-CH30、4-CH3、4-C1 或 3-Br 中的一种，R2 S4-CH3、4-CH3〇、3-CH3、4-n-Bu、4-i-Pr、3-i-Pr、2,3-(CH3)2、3-Cl、4-Cl、3-Br、4-Br、4-F、3-Cl-4-F、3-Cl-4-CH 3S2-C〇2CH3* 的一种。2. -种如权利要求1所述的2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合 成方法，其特征在于：是以取代苯甲酰甲醛(式II)、取代苯胺(式III)和4-羟基吡喃酮(式 IV)为原料，以醇、醚、腈、水、醋酸或芳香烃化合物为溶剂，以无机碱、无机酸、有机酸或有机 小分子化合物为催化剂，亦微被辐射下，经讨=纟日分应府一击合成得剞日标化合物，3. 根据权利要求2所述的2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合成 方法，其特征在于:所述的取代苯甲酰甲醛(式II)、所述的取代苯胺(式III)、所述的4-羟基 吡喃酮(式IV)和所述催化剂的摩尔比为1:1:1:0.2。4. 根据权利要求2所述的2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合成 方法，其特征在于:所述催化剂为碳酸钠、三氯化铁、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、L-脯氨酸 中的一种。5. 根据权利要求2所述的2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合成 方法，其特征在于:所述溶剂为乙醇、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、甲苯、醋酸、水、水与乙醇的 混合溶剂中的一种。6. 根据权利要求2所述的2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合成 方法，其特征在于:其反应时间为10~50分钟。7. 根据权利要求2所述的2-芳基-3-(4-羟基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合成 方法，其特征在于:其反应温度为60~110 °C。
【文档编号】C07D405/04GK105859695SQ201610340319
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月20日
【发明人】史达清, 黄志斌, 荀展
【申请人】苏州大学