一种N-香草基单酰胺丁二酸的合成方法

本发明涉及一种n-香草基单酰胺丁二酸的制备方法，属于生物化工。

背景技术：

1、n-香草基单酰胺丁二酸是一种常用的生物化工原料，其传统的合成方法以香兰素胺盐酸盐为原料，通过一锅法将其与三乙胺和丁二酸酐反应得到目标产物。合成路线如下所示，该方法由于大量三乙胺的使用，极易危害工人健康，造成环境污染；同时，原料本身具有干扰官能团易发生副反应，原料利用率低，产品提纯时损失量大；而且，三乙胺缚酸能力相对较弱，导致反应速度慢，效率低下，其收率低于50％，工业化生产成本过高。

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技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种n-香草基单酰胺丁二酸的合成方法，解决现有技术原料利用率低，反应效率低的问题。

2、实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种n-香草基单酰胺丁二酸的合成方法，以香兰素胺盐酸盐为起始原料，依次经过碱处理氨基活化反应、酸酐?；从Φ玫侥勘瓴飊-香草基单酰胺丁二酸；其合成线路如下：

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5、进一步，合成方法包括以下步骤：

6、(1)称取香兰素胺盐酸盐白色固体粉末，加入纯水锥形瓶中溶解，在磁力搅拌器中搅拌10min配置获得a液；

7、称取氢氧化钠，加入试管中溶解，涡旋混匀后，滴加入a液中，滴加完成后搅拌20min，溶液从澄清变为白色浑浊，抽滤获得白色固体，真空干燥40min；

8、(2)将步骤(1)得到的白色固体溶解在四氢呋喃中得到c液，用四氢呋喃溶解丁二酸酐得到d液，d液缓慢滴入c液中，室温磁力搅拌反应4h后，tlc板监控反应完成，真空旋干后用重结晶，真空干燥后得到白色固体，为n-香草基单酰胺丁二酸，相对分子质量253.2g/mol，收率为64％，lc-ms纯度大于99％。

9、进一步，所述步骤(1)中，香兰素胺盐酸盐与氢氧化钠反应的摩尔比为1：3。

10、进一步，所述步骤(1)中，丁二酸酐与活化后的香兰素胺盐酸盐摩尔比为2:1；展开剂为乙酸乙酯：甲醇＝5:2。

11、进一步，所述步骤(2)中，重结晶溶剂为四氢呋喃：甲醇＝1：5(v：v)；所述重结晶溶剂温度变化为45℃冷却至4℃。

12、进一步，所述步骤(2)中，n-香草基单酰胺丁二酸的lc-ms检测条件为c18柱，流动相为0.9ml/min乙腈、0.1ml/min水。

13、相比现有技术，本发明具有如下有益效果：

14、1、本发明为工业规?；鷑-香草基单酰胺丁二酸提供高效、环保、安全的合成途径，将一锅合成法拆分为两步合成法，通过控制条件采用合适的强碱性物质锚定对香兰素胺盐酸盐的胺盐酸盐基团进行脱盐酸活化，避免了一锅法反应容易生成副产物的弊端并极大的缩短了反应时间；避免易燃易爆的物质长时间在高温避光、隔绝氧气等苛刻条件，反应条件温和、危险系数低。

15、2、本发明合成步骤简洁有效，得率高，克服一锅法中反应不可控、速度慢的缺点消除，并通过生产流程的设计使第一步反应产率几乎达到100％，继承了一锅法中不浪费原料的优点。通过拆分n-香草基单酰胺丁二酸一锅合成法，脱离溶剂的限制，增强每步反应的效率和安全性，降低反应的风险和副反应，提高原料利用率和产品获得率，从而多方面降低生产成本、风险、污染。

16、3、n-香草基单酰胺丁二酸因结构中含有酚羟基和羧基，导致极性较强，在不合适的流动相条件下极易出现鬼峰、拖尾，干扰表征的正常进行。本发明建立的n-香草基单酰胺丁二酸hplc-ms高效表征的流动相条件，可以很好的避免溶剂效应，出峰时间在1.18min，大大少于文献中的2.425min出峰时间，大大提高规?；鷑-香草基单酰胺丁二酸的表征效率并减少质控时流动相的消耗，减少仪器损耗，最大程度降低整体工艺的生产成本。

技术特征：

1.一种n-香草基单酰胺丁二酸的合成方法，其特征在于，以香兰素胺盐酸盐为起始原料，依次经过碱处理氨基活化反应、酸酐?；从Φ玫侥勘瓴飊-香草基单酰胺丁二酸；其合成路线如下：

2.根据权利要求1所述n-香草基单酰胺丁二酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述n-香草基单酰胺丁二酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，香兰素胺盐酸盐与氢氧化钠反应的摩尔比为1:3。

4.根据权利要求2所述n-香草基单酰胺丁二酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，丁二酸酐与活化后的香兰素胺盐酸盐摩尔比为2:1；展开剂为乙酸乙酯：甲醇＝5:2。

5.根据权利要求2所述n-香草基单酰胺丁二酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，步骤2中，重结晶溶剂为四氢呋喃：甲醇＝1：5(v：v)；所述重结晶溶剂温度变化为45℃冷却至4℃。

6.一种n-香草基单酰胺丁二酸的hplc-ms高效表征方法，其特征在于：采用c18柱，0.9ml/min乙腈、0.1ml/min水的流动相条件可以避免出现鬼峰，出峰时间为1.18min。

技术总结
本发明公开一种N?香草基单酰胺丁二酸的合成方法，以香兰素胺盐酸盐为起始原料，依次经过碱处理氨基活化反应、酸酐?；从Φ玫侥勘瓴颪?香草基单酰胺丁二酸。本发明具有合成步骤简洁有效，得率高，克服一锅法中反应不可控、速度慢的缺点消除，又通过生产流程的设计使第一步反应产率几乎达到100％，继承了一锅法中不浪费原料的优点，避免了大量使用三乙胺的危害性。

技术研发人员：孙凤霞,秦琰博,彭夏雨,董胜楠,张建,赵云峰,邓小蓉
受?；さ募际跏褂谜撸?/b>石河子大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6