二氢呋喃并色满酮衍生物及其制备方法与医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新化合物的制备与应用；具体是7,8_二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色 满-6 (3H)-酮衍生物的制备与作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002] 苯并吡喃酮类化合物在自然界分布广泛，其基本结构或类似物在许多生物的次生 代谢产物中都能找到，说明这种结构对于有机体的生命活动具有至关重要的作用。近年来， 许多课题组都经分离或合成手段得到了苯并吡喃酮的衍生物，同时也针对该类化合物进行 了广泛的生物活性测试。Pal Perj6si等[Eur.J.Med.Chem.，2008,43:839-845]设计合成了 12种3-苯亚甲基-4-色满酮类衍生物，其中化合物Al对人肿瘤细胞株Molt4/C8和CEM的平均 IC50值分别为5.22μΜ和4.81μΜ，显示其具有较强的抗癌活性，且对人体正常细胞具有较低的 毒性，小鼠体内测试表明该类化合物优先杀死恶性肿瘤细胞，具有良好的体内相容性。
[0004] Al ipour等[Daru · J · Pharm · Sci ·，2014，22:41 ]以间苯二酸作为原料合成了 一系列 3-亚苄基取代的6,7_二氧亚甲基-4-色满酮，并测试了其对三种不同乳腺癌细胞MCF-7、 T47D和MDA-MB-231的抑制活性。结果表明化合物A2表现出了对三种癌细胞良好的抑制活性 (IC50 < 9.3yg/mL) 〇
[0006]除抗癌活性外，许多苯并啦喃酮类化合物还被证实具有抗氧化活性，Vidavalur Siddaiah等[Bioorg.Med·Chem.Lett.，2007,17:1288-1290]合成了一系列4-色满酮类似 物，其中四羟基取代产物A3具有优异的NBT过氧化抑制活性和DPPH自由基清除活性，其IC 50 值分别为8.5μΜ和4.5μΜ，高于阳性对照组维生素 C和BHA。
[0008] 苯并吡喃酮类化合物还具有单胺氧化酶(MOA)抑制活性，Nicoletta Desideri等
[J.Med.Chem.，2011,54:2155-2164]设计合成了一系列3-苯亚甲基-色满-4-酮类化合物， 其中化合物A4和A5对hMO-Β具有优于阳性对照物s e I eg i I ine的抑制活性。
[0010] 2013年，Roy 等[Eur · J · Med · Chem ·，2013，66:499-507 ]从间苯二酚出发合成设计了 一系列4-色满酮类化合物作为外排栗抑制对结核杆菌具有较好的抑制活性，其中化合物A6 ~A8最低抑菌浓度小于阳性对照物维拉帕米。
[0012] Lee W S等[Biol .Pharm.Bull.，2012,35(5):786-790]从一种苏木科Caesalpinia 中提取分离得到12种多羟基苯并吡喃酮类化合物。通过化学发光检测法测试了 12种化合物 的神经氨酸酶(NA)抑制活性，其中化合物A9对流感病毒ΗιΝι、Η3Ν2、Η9Ν2三种亚型神经氨酸酶 具有较好的抑制活性，IC 5Q值分别为0.7μΜ、1. ΙμΜ、1. ΟμΜ。
[0014] Ryu等[Bioorg.Med·Chem.Lett ·，2009，19( 17):4912-4915]研究发现了一系列苯 并(二氢)啦喃酮类化合物，其中化合物AlO具有纳摩尔级的抗流感活性(IC5〇 = 380nM)，而且 研究表明它在动力学上属于非竞争性抑制剂，故其作用机制可能与现有的抗流感药物不 同，有望开发成对现有药物耐药病毒株强有效的神经氨酸酶抑制剂，因此对化合物Al0的结 构进行改造可能发现强有效的神经氨酸酶抑制剂。Dao等[Bioorg .Med · Chem. Lett ·，2011， 21(1) :294_298]从甘草中分离出一种α，β不饱和酮化合物All，它与奥司他韦联用时，可显 著增强奥司他韦对H1N1(H274Y)型流感病毒的抑制活性。研究结果间接的表明它抗流感的 作用机制与奥司他韦不同，因此它具有对抗耐奥司他韦流感病毒的潜力。
[0016] 2012年，胡艾希等[CN 102399229B，2013-9-4]报道了一类含苯并吡喃和苯并呋喃 环N-?；吝蛴闾俜覣12及其制备方法与应用，优选N-氯乙?；吝蛴闾俜釉诜从ο低持?检测浓度为40ug/ml，其对神经氨酸酶的抑制率为40%。
【发明内容】
[0018] 本发明解决的技术问题是提供一类7,8_二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮 衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。
[0019] 为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
[0020] 本发明技术方案的第一方面是提供了一类如化学结构式I所示的7,8_二氢-2H-呋 喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮衍生物及其药学上可接受的盐：
[0022] 其中R选自：氢、氘、C^C2烷基、C3~C5直链烷基或C3~C 5支链烷基;X1J5选自：氢、 &~&烷基、C3~C4直链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基;X2、X 4选自：氢、CpC2烷基、C3~ C4直链或支链烷基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基或氨基;X3选自：氢、C1-C 2烷基、C3~C4直链 或支链烷基，羟基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基或羧基。
[0023]进一步的，优选的化合物选自：
[0024] 7-( 3-羟基亚苄基)-2，2-二甲基-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6 (3H)-酮、7- (4-羟基亚苄基)-2，2-二甲基-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h ]色满-6 (3H)-酮、7-( 3，4-二羟 基亚苄基）-2,2_二甲基_7,8_二氢-2H-呋喃并[3,2-11]色满-6(3!〇-酮、7-(3-甲氧基亚苄 基)-2,2_二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮、7-(4_甲氧基亚苄基)-2,2-二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮、7-(3,4,5_三甲氧基亚苄基)-2,2_二 甲基_7,8_二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮、7-(4_羟基-3-甲氧基亚苄基)-2,2_二 甲基_7,8_二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮、7-(3_羟基-4-甲氧基亚苄基)-2,2_二 甲基_7,8_二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮、7-(2_羟基-3-甲氧基亚苄基)-2,2_二 甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮、7-(2_硝基亚苄基)-2,2_二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6 (3H)-酮、7-( 3-硝基亚苄基)-2，2-二甲基-7，8-二氢-2H-呋 喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮、7-(4_硝基亚苄基)-2,2_二甲基_7,8_二氢-2H-呋喃并[3,2_ 11]色满 -6(3!1)-酬、7-(2-氛基亚苄基)-2,2-二甲基-7,8-二氛-2!1-咲喃并[3,2-]1]色满-6 (3H)-酮、7-(3_氨基亚苄基)-2,2_二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮、7-(4-氨基亚苄基)-2,2_二甲基_7,8_二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮、7-(4_羧基亚 苄基)-2,2_二甲基_7,8_二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮、7-(4_二甲氨基亚苄基)-2，2-二甲基-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h ]色满-6 (3H)-酮。
[0025]本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述结构式I所示的7,8_二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)_酮衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
[0027] 其中R选自：氢、氘、C^C2烷基、C3~C5直链烷基或C3~C 5支链烷基;X1J5选自：氢、 &~&烷基、C3~C4直链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基;X2、X 4选自：氢、CpC2烷基、C3~ C4直链或支链烷基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基或氨基;X3选自：氢、C1-C 2烷基、C3~C4直链 或支链烷基，羟基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基或羧基。
[0028] 本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受 的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的7,8_二氢-2H-呋喃并[3,2_ h]色满-6(3H)_酮衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药 用载体指药学领域常用的药用载体;该药物组合物可根据本领域公知的方法制备?？赏ü?将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂 和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐 在其药物组合物中的含量通常为0.1 %~95 %重量百分比。
[0029] 本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式 给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘 膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
[0030] 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括 真溶液和胶体溶液）、乳剂(包括〇/V型、w/ο型和复乳）、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂 和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗