用于透皮施用胍法辛的包含胍法辛和一元羧酸的透皮治疗系统的制作方法

本发明涉及用于向体循环透皮施用胍法辛的透皮治疗系统(tts)，以及其制造过程、治疗方法和用途。

背景技术：

1、活性剂胍法辛(也称为n-(氨基亚氨基甲基)-2,6-二氯-苯乙酰胺，c9h9cl2n3o，cas号29110-47-2)为一种用于治疗高血压和注意力缺陷多动障碍(adhd)的交感神经抑制药物。其为一种中枢作用的α(2)-肾上腺素能受体激动剂。其具有以下化学式。

2、

3、目前，胍法辛为可商购的，例如以包含1至4mg胍法辛的即释或控释片剂的形式。所述片剂适合每日施用一次。

4、然而，活性剂的口服施用具有缺点，例如在患者依从性方面。此外，一旦摄入缓释片剂，不可能快速终止疗法，例如考虑到剂量过量或不耐受的迹象。

5、因此，需要用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统。特别地，需要适合于单次应用的多日疗法从而提高患者的依从性的tts。

技术实现思路

0、发明目的和内容

1、因此，本发明的一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的tts。特别地，本发明的一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的tts，其提供足以实现治疗有效剂量的皮肤渗透速率。

2、本发明的另一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的tts，其提供治疗有效量的胍法辛至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时。特别地，本发明的一个目的是在整个时间段内提供治疗有效量，其中将tts施加至皮肤上，从而允许通过在一定施加时间后更换tts来进行全天候治疗，例如，至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时。

3、本发明的另一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的tts，其中与口服施用相比，尤其在稳态时胍法辛血浆浓度的波动降低。

4、本发明的另一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的具有高活性成分利用率的tts。

5、本发明的另一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的tts，其在大小和厚度方面符合方便应用的需要且/或其制造容易且有成本效益。

6、本发明的另一个目的是提供一种用于制备tts的方法。

7、这些目的和其他目的是通过本发明得以实现，根据一个方面，本发明涉及用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：

8、a)背衬层；以及

9、b)含有胍法辛的层，其包含胍法辛和一元羧酸。

10、已经发现，根据本发明的包含胍法辛和一元羧酸的tts在活性成分利用和恒定并且连续的胍法辛递送方面提供了有利特性。特别地，根据本发明的tts在至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时的时间段内提供合适的渗透速率和合适的胍法辛渗透量。

11、根据某些实施方案，本发明还涉及如上所述的用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其中含有胍法辛的层为含有胍法辛的基质层，其包含：

12、i)胍法辛和一元羧酸；以及

13、ii)至少一种聚合物。

14、在某些优选实施方案中，本发明涉及如上所述的透皮治疗系统，其中含有胍法辛的层中的胍法辛和一元羧酸以预混合物形式存在。

15、在一个更优选实施方案中，本发明涉及如上所述的透皮治疗系统，其中含有胍法辛的层中的胍法辛和一元羧酸以预混合物形式存在，其中所述预混合物可通过干磨法或浆料法获得。

16、在某些优选实施方案中，至少一种聚合物为

17、-丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物；

18、-两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物；或

19、-两种基于硅酮的聚合物的混合物；或

20、-丙烯酸聚合物；或

21、-包含–oh基团的丙烯酸聚合物。

22、在另一个优选实施方案中，含有胍法辛的层还包含选自由分散剂、渗透增强剂和增溶剂组成的组的至少一种添加剂，优选至少两种添加剂。

23、根据一个具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，所述含有胍法辛的层结构包括：

24、a)背衬层；以及

25、b)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含

26、i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；

27、ii)丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；

28、iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个eo单元的聚乙二醇c8-c20烷基醚；以及

29、iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。

30、根据另一个具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：

31、a)背衬层；以及

32、b)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含

33、i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；

34、ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；

35、iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个eo单元的聚乙二醇c8-c20烷基醚；以及

36、iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。

37、根据另一个具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：

38、a)背衬层；以及

39、b)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含

40、i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；

41、ii)两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；

42、iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个eo单元的聚乙二醇c8-c20烷基醚；以及

43、iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。

44、根据另一个具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：

45、a)背衬层；以及

46、b)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含

47、i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；

48、ii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的丙烯酸聚合物；

49、iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个eo单元的聚乙二醇c8-c20烷基醚；以及

50、iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。

51、根据另一个具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：

52、a)背衬层；以及

53、b)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含

54、i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；

55、ii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的包含–oh基团的丙烯酸聚合物；

56、iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个eo单元的聚乙二醇c8-c20烷基醚；以及

57、iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。

58、根据本发明的某些实施方案，根据本发明的透皮治疗系统用于治疗人类患者的方法中，优选用于治疗6至17岁的人类患者的方法中。特别地，根据本发明的透皮治疗系统用于在人类患者，优选5至17岁的人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(adhd)的方法且/或用作兴奋剂药剂的辅助疗法。针对这些医学用途，根据本发明的tts优选施加至患者皮肤至少24小时、更优选至少72小时、最优选约84小时。

59、根据某些实施方案，本发明还涉及通过将根据本发明的透皮治疗系统施加至患者皮肤来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法。特别地，本发明涉及通过将根据本发明的透皮治疗系统施加至患者皮肤来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的高血压或注意力缺陷多动障碍(adhd)的方法。针对这些方法，优选的是将根据本发明的tts施加至患者皮肤至少24小时、更优选至少72小时、最优选约84小时。

60、根据另一个实施方案，本发明涉及如上文定义的用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其具有约10至600ng*h/ml，优选约20至400ng*h/ml的auc0-24h；且/或具有约30至1800ng*h/ml，优选约60至1200ng*h/ml的auc0-72h；且/或具有约35至2100ng*h/ml，优选约70至1400ng*h/ml的auc0-84h；且/或具有小于3.5的cmax与c84的比；且/或具有小于3.0的cmax与c72的比；且/或具有小于2.0的cmax与c24的比。

61、根据另一个方面，本发明涉及一种用于制造用于透皮治疗系统中的含有活性药物的层的方法，所述方法包括以下步骤：

62、1)至少组合以下组分

63、(i)药物活性剂；和

64、(ii)至少一种一元羧酸；

65、以获得预混合物；

66、2)组合

67、(i)步骤1)的预混合物；和

68、(ii)至少一种聚合物；

69、以获得涂料组合物

70、3)将涂料组合物涂覆至背衬层或释放衬垫上，以获得涂覆的涂料组合物；以及

71、4)干燥涂覆的涂料组合物以形成含有活性药物的层。

72、根据又另一个方面，本发明涉及可通过根据本发明的方法获得的透皮治疗系统。

73、定义

74、在本发明的含义内，术语“透皮治疗系统(tts)”是指通过经由透皮递送将活性剂(例如胍法辛)施用至体循环的系统，并且是指如下整个单独给药单元：在除去任选存在的释放衬垫后将其施加至患者皮肤，并在含有活性剂的层结构中包含治疗有效量的活性剂，并且在所述含有活性剂的层结构之上任选地包括额外粘合剂覆层。含有活性剂的层结构可位于释放衬垫(可分离的?；げ?上，因此，tts还可包括释放衬垫。在本发明的含义内，术语“tts”特别指提供透皮递送的系统，而不包括例如经由离子电渗或微穿孔的活性物递送。透皮治疗系统也可称为透皮药物递送系统(tdds)或透皮递送系统(tds)。

75、在本发明的含义内，术语“含有活性剂的层结构”或“含有胍法辛的层结构”是指包括背衬层和含有活性剂的层的层结构。含有活性剂的层结构包含治疗有效量的活性剂。优选地，含有活性剂的层结构为含有活性剂的自粘层结构。优选地，活性剂为胍法辛。

76、在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指tts中的如果通过tts施用至患者足以提供期望的药理效应的活性剂的量。关于胍法辛，术语“治疗有效量”优选是指tts中的如果通过tts施用至患者足以治疗、预防或减少高血压或注意力缺陷多动障碍(adhd)或足以作为人类患者兴奋剂药剂的辅助疗法的活性剂的量。tts在系统中含有的活性物通常比实际上提供给皮肤和体循环的活性物更多。为了提供足够的驱动力实现从tts向体循环递送，通常需要过量的活性剂。

77、在本发明的含义内，术语“活性物”、“活性剂”等以及术语“胍法辛”是指呈任何药学上可接受的化学和形态学形式以及物理状态的各别活性剂。优选地，本发明中的活性剂以“共盐”形式存在，这意味着活性剂，优选胍法辛，与至少一种一元羧酸一起存在于预混合物中，使得例如，质子转移或形成氢键是可能的，并且优选至少部分地形成一元羧酸的胍法辛盐?；痪浠八?，活性剂，优选胍法辛，可至少部分地以质子化形式存在。其他形式包括但不限于呈其质子化或部分质子化形式、去质子化或部分去质子化形式、盐或共晶体的活性剂。其他药学上可接受的化学和形态学形式以及物理状态包括溶剂合物、水合物、包合物、络合物等，以及呈颗粒形式的活性剂，其可为微粉化的、结晶的和/或无定形的，以及前述形式的任何混合物。当包含在诸如溶剂的介质中时，活性剂可为溶解的或分散的，或部分溶解和部分分散的。然而，针对活性剂，优选胍法辛，和一元羧酸，应当理解，本发明涵盖基于胍法辛和一元羧酸的预混合物在含有胍法辛的层中获得的任何形式，包括例如胍法辛和一元羧酸共存而没有化学相互作用，即质子转移或形成氢键的选择，以及形成如上所述的共盐的选择。优选地，胍法辛游离碱和一元羧酸可一起形成共盐或任何其他类型的酸加成盐，使得含有胍法辛的层优选至少部分地包含共盐或任何其他类型的胍法辛游离碱和一元羧酸的酸加成盐?；痪浠八?，含有胍法辛的层优选包含至少部分质子化形式的胍法辛和至少部分去质子化形式的一元羧酸。

78、当活性剂被提及以特定形式用于tts的制造时，这并不排除所述形式的活性剂与含有活性剂的层结构的其他成分之间的相互作用，例如，当活性剂与一元羧酸以预混合物形式提供时，使得形成共盐或任何其他类型的酸加成盐，其仍可能存在于最终tts中。这意味着，活性剂可能以质子化或部分质子化/或去质子化或部分去质子化形式或者酸加成盐形式存在于最终tts中，或者，如果活性剂以盐形式包含在内，则部分活性剂可能以游离碱形式存在于最终tts中。除非另有说明，特别地，层结构中的活性剂的量涉及在tts的制造期间包含在tts中的活性剂的量并且基于活性剂本身或活性剂和一元羧酸的预混合物，但不是基于其其他形式来计算。

79、在tts制造期间，tts中包含的活性剂起始材料可呈颗粒形式?；钚约量衫缫钥帕：?或溶解的形式存在于含有活性剂的层结构中。

80、在本发明的含义内，术语“颗?！笔侵赴ǜ霰鹂帕５墓烫蹇帕Ｗ床牧?，颗粒的尺寸与材料相比可忽略不计。特别地，颗粒为固体，包括塑性/可变形固体，包括无定形和结晶材料。

81、在本发明的含义内，术语“分散”是指其中起始材料(例如胍法辛)不完全溶解的步骤或步骤的组合。在本发明的意义上，分散包括取决于起始材料的溶解度(例如，胍法辛在涂料组合物中的溶解度)来溶解一部分起始材料(例如，胍法辛颗粒)。

82、用于活性剂递送的tts主要有两种类型，即基质型tts和储库型tts。在基质型tts中活性剂的释放主要由包括活性剂本身的基质控制。与之相对，储库型tts通常需要控制活性剂释放的控速膜。原则上基质型tts也可含有控速膜。然而，基质型tts的优势在于，相比于储库型tts，通常不需要定速膜，并且不会因膜破裂而发生剂量突释。概括地说，基质型透皮治疗系统(tts)制造复杂性低并且患者使用简便。

83、在本发明的含义内，“基质型tts”是指其中活性物均匀地溶解和/或分散在聚合物载体即基质中的系统或结构，所述基质与活性剂和任选的其余成分形成基质层。在这种系统中，基质层控制活性剂从tts中的释放。优选地，基质层具有足够的自支撑内聚力，从而不需要其他层之间的密封。因此，在本发明的一个实施方案中，含有活性剂的层可为含有活性剂的基质层，其中活性剂均匀地分布在聚合物基质内。在某些实施方案中，含有活性剂的基质层可包括两个含有活性剂的基质层，这两个含有活性剂的基质层可层压在一起?；市蛅ts可特别地是“药物在粘合剂中”类型的tts的形式，是指其中活性物均匀地溶解和/或分散在压敏粘合剂基质中的系统。在这点上，含有活性剂的基质层也可称为含有活性剂的压敏粘合剂层或含有活性剂的压敏粘合剂基质层。包含溶解和/或分散在聚合物凝胶例如水凝胶中的活性剂的tts也视为是根据本发明的基质型。应当理解，包括含有活性剂的基质层的tts还可另外包括皮肤接触层。

84、在本发明的含义内，储库型tts不应理解为是基质型。

85、在本发明的含义内，术语“含有活性剂的层”是指含有活性剂并提供释放区域的层。所述术语涵盖含有活性剂的基质层和含有活性剂的储库层。如果含有活性剂的层是含有活性剂的基质层，则所述层存在于基质型tts中。如果聚合物是压敏粘合剂，则基质层还可代表tts的粘合剂层，使得不存在额外皮肤接触层?；蛘?，也可存在额外皮肤接触层作为粘合剂层，和/或提供粘合剂覆层。额外皮肤接触层通常被制造成不含活性剂。然而，由于浓度梯度，活性剂会随时间从基质层向额外皮肤接触层迁移，直至达到平衡。额外皮肤接触层可存在于含有活性剂的基质层上或通过膜，优选地控速膜与含有活性剂的基质层分开。优选地，含有活性剂的基质层具有足够的粘合特性，使得不存在额外皮肤接触层。如果含有活性剂的层为含有活性剂的储库层，则所述层存在于储库型tts中，并且所述层在液体储库中包含活性剂。另外，为了提供粘合特性，可存在皮肤接触层。额外皮肤接触层通常被制造成不含活性剂。如果皮肤接触层不含活性剂，则活性剂会由于浓度梯度随时间从储库层向皮肤接触层迁移，直到达到平衡。另外，可提供粘合剂覆层。

86、如本文所用，含有活性剂的层优选为含有活性剂的基质层，并且其被称为最终固化层。优选地，在涂覆和干燥如本文所述的含有溶剂的涂料组合物之后，获得含有活性剂的基质层?；蛘?，在熔融涂覆并冷却之后获得含有活性剂的基质层。含有活性剂的基质层也可通过层压两个或更多个相同组成的这种固化层(例如干燥或冷却的层)以提供期望的面积重量来制造。优选地，基质层为压敏粘合剂基质层。任选地，可存在粘合剂覆层。

87、在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂”(也简称为“psa”)是指具体通过指压粘附、具有永久粘结性、持粘力(holding?force)强并且可从光滑表面除去而无残留的材料。压敏粘合剂层在接触皮肤时“自粘”，即提供对皮肤的粘合性，使得通常无需在皮肤上进一步辅助固定。根据本发明的“自粘”层结构包括用于皮肤接触的压敏粘合剂层，其可被设置为压敏基质层形式或额外层即压敏粘合剂皮肤接触层形式。仍然可使用粘合剂覆层来促进粘合。压敏粘合剂的压敏粘合特性取决于所使用的聚合物或聚合物组合物。

88、在本发明的含义内，术语“硅酮丙烯酸杂化聚合物”是指包括硅酮亚种和丙烯酸酯亚种重复单元的聚合产物。因此硅酮丙烯酸杂化聚合物包括硅酮相和丙烯酸相。优选地，硅酮丙烯酸杂化聚合物包括一定重量比，例如60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸酯相，即硅酮亚种和丙烯酸酯亚种。术语“硅酮丙烯酸杂化”旨在表示不仅仅是基于硅酮的亚种和基于丙烯酸酯的亚种的简单共混。相反，所述术语表示聚合的杂化物种，所述聚合的杂化物种包括已聚合在一起的基于硅酮的亚种和基于丙烯酸酯的亚种。硅酮丙烯酸杂化聚合物也可称为“硅酮丙烯酸酯杂化聚合物”，因为在本发明中所用杂化聚合物的情形下术语丙烯酸酯和丙烯酸通?？苫セ皇褂?。

89、在本发明的含义内，术语“硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂”是指压敏粘合剂形式的硅酮丙烯酸杂化聚合物。例如，在ep?2?599?847和wo?2016/130408中对硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂进行了描述。硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的实例包括由duponttm制造并在正庚烷或乙酸乙酯中供应的psa系列7-6100和7-6300(7-610x和7-630x；x＝1基于正庚烷/x＝2基于乙酸乙酯)。已经发现，取决于供应硅酮丙烯酸杂化psa的溶剂，提供硅酮或丙烯酸连续外部相和对应的不连续内相的硅酮相和丙烯酸相的排列是不同的。如果在正庚烷中供应硅酮丙烯酸杂化psa组合物，则所述组合物含有连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相。如果在乙酸乙酯中供应硅酮丙烯酸杂化psa组合物，则所述组合物含有连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。

90、在本发明的含义内，术语“非杂化聚合物”作为同义词用于不包括杂化物种的聚合物。优选地，非杂化聚合物为压敏粘合剂(例如基于硅酮的压敏粘合剂或基于丙烯酸酯的压敏粘合剂)。根据本发明的优选非杂化聚合物为“基于硅酮的聚合物”，如本文所用，其为可通过硅烷醇封端聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的缩聚获得的聚合物。另一种优选非杂化聚合物为基于丙烯酸酯的聚合物，即丙烯酸聚合物，如本文所用，其为可从一种或多种单体获得的聚合物，所述一种或多种单体选自丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。

91、如本文所用，含有活性剂的基质层为含有溶解或分散在至少一种聚合物中的活性剂的层，或含有溶解在溶剂中以形成活性剂-溶剂混合物的活性剂的层，所述混合物以沉积物(特别是液滴)形式分散在至少一种聚合物中。优选地，至少一种聚合物为基于聚合物的压敏粘合剂(例如丙烯酸聚合物)。在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂层”是指含有溶剂的粘合剂涂料组合物涂覆于膜上并蒸发溶剂之后获得的压敏粘合剂层。

92、在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”是指包含在含有活性剂的层结构中的在施用期间与患者的皮肤直接接触的层。当tts包括皮肤接触层时，含有活性剂的层结构的其他层不接触皮肤并且无需具有自粘合特性。如上所述，附接到含有活性剂的层上的额外皮肤接触层可随时间吸收部分活性剂。皮肤接触层和含有活性剂的层的大小通常是共延的并且对应于释放面积。然而，皮肤接触层的面积也可大于含有活性剂的层的面积。在这种情况下，释放面积仍指含有活性剂的层的面积。

93、在本发明的含义内，术语“面积重量”是指特定层例如基质层的干重，单位为g/m2。由于制造可变性，面积重量值的公差为±10％，优选为±7.5％。

94、除非另外指明，否则“％”是指重量％(以重量计的％)。

95、在本发明的含义内，术语“聚合物”是指通过聚合一种或多种单体获得的由所谓重复单元组成的任何物质，并且包括由一种类型的单体组成的均聚物以及由两种或更多种类型的单体组成的共聚物。聚合物可具有任何构造，诸如直链聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷式聚合物，在共聚物的情况下具有任何单体排列，例如交替共聚物、统计共聚物、嵌段共聚物或接枝聚合物。最小分子量取决于聚合物类型而不同并且是本领域技术人员所知的。聚合物的分子量例如可高于2000道尔顿，优选高于5000道尔顿，并且更优选高于10,000道尔顿。相应地，分子量低于2000道尔顿、优选低于5000道尔顿或更优选低于10000道尔顿的化合物通常称为低聚物。

96、在本发明的含义内，术语“交联剂”是指能够使聚合物中所含官能团交联的物质。

97、在本发明的含义内，术语“粘合剂覆层”是指自粘层结构，其不含活性剂，并且面积大于含有活性剂的结构，并提供粘附于皮肤的额外面积，但是不提供活性剂的释放面积。粘合剂覆层由此增强了tts的总体粘合特性。粘合剂覆层包括可提供闭塞或非闭塞特性的背衬层以及粘合剂层。优选地，粘合剂覆层的背衬层提供非闭塞特性。

98、在本发明的含义内，术语“背衬层”是指支撑含有活性剂的层或形成粘合剂覆层背衬的层。在储存和施用期期间，tts中至少一个背衬层以及通常含有活性剂的层的背衬层对于层中所含活性剂基本上不可渗透，从而避免了活性物损失或交叉污染，符合法规要求。优选地，背衬层也是闭塞的，意味着对于水和水蒸气基本上不可渗透。适合用于背衬层的材料包括聚对苯二甲酸乙二酯(pet)、聚乙烯(pe)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(eva)、聚氨酯及其混合物。因此，合适的背衬层例如是pet层压体、eva-pet层压体和pe-pet层压体。合适的还有织造或非织造背衬材料。

99、根据本发明的tts可由在体外皮肤渗透测试中测量的某些参数来表征。

100、一般来说，体外渗透测试是在franz扩散池中进行，使用0.9％氯化钠溶液和0.1％叠氮化钠作为抗细菌剂。

101、此外，体外渗透测试可在franz扩散池中进行，使用人或动物皮肤，优选使用厚度约800μm并且表皮完整的去皮小型猪，并且使用0.9％氯化钠溶液(32℃，0.1％叠氮化物盐水)。

102、如未另外指明，则体外渗透测试是使用厚度为约800μm并且表皮完整的去皮小型猪，并使用0.9％氯化钠溶液作为受体培养基(32℃，0.1％叠氮化物盐水)来进行。使用具有uv光度检测器的hplc方法，通过采集样品体积定期测定渗透到受体培养基中的活性物的量。采集样品量时，受体培养基完全或部分被新鲜培养基替代，并且所测得的活性物渗透量与最后两个采样点之间的渗透量有关，而不是到目前为止的总渗透量。

103、因此，在本发明的含义内，参数“渗透量”的单位为μg/cm2，并且涉及某段经过时间的取样间隔内的活性物渗透量。例如，在如上所述的体外渗透测试(其中在例如第0、4、8、16、24、32、40、48、56、64、72和88小时时测量渗透到受体培养基中的活性物的量)中，可给定例如从第8小时至第16小时的取样间隔内活性物的“渗透量”，并且所述渗透量对应于第16小时时的测量值，其中在第8小时时所述受体培养基已完全更换。

104、渗透量也可作为“累积渗透量”给出，其对应于在特定时间点渗透的活性物的累积量。例如，在如上所述的体外渗透测试(其中在例如第0、4、8、16和24小时时测量渗透到受体培养基中的活性物的量)中，第16小时时活性物的“累积渗透量”对应于第0小时至第4小时、第4小时至第8小时以及第8小时至第16小时的渗透量的和。

105、在本发明的含义内，某段经过时间某一样品间隔内的参数“皮肤渗透速率”的单位为μg/(cm2*h)，并通过如上所述的体外渗透测试测量的所述样品间隔内的渗透量(单位为μg/cm2)除以所述样品间隔的小时数计算得到。例如，如上所述的体外渗透测试中的皮肤渗透速率，其中例如在第0、4、8、16和24小时时测量的渗透到受体培养基中的活性物的量，第16小时的“皮肤渗透速率”是通过从第8小时至第16小时的样品间隔内的渗透量除以8小时计算得到。

106、“累积皮肤渗透速率”可根据对应的累积渗透量通过累积渗透量除以经过时间计算得到。例如，在如上所述的体外渗透测试中，其中例如在第0、4、8、16和24小时时测量的渗透到受体培养基中的活性物的量，第16小时的“累积皮肤渗透速率”由16小时的累积渗透量(参见上文)除以16小时计算得到。

107、在本发明的含义内，上述参数“渗透量”和“皮肤渗透速率”(以及“累积渗透量”和“累积皮肤渗透速率”)是指由至少2次体外渗透测试实验计算得到的平均值。如未另外指明，则这些平均值的标准偏差(sd)是指校正样品标准偏差，使用以下公式计算：

108、

109、其中n为样品大小，{x1、x2、...xn}为观察值，并且为观察值的平均值。

110、根据本发明的tts也可由如在体内临床研究中测量的某些参数来表征。

111、在本发明的含义内，参数“平均释放速率”是指在施用时段(例如，1至7天)内活性剂通过人体皮肤释放到体循环中的平均释放速率，以μg/h(μg/小时)为单位，并基于临床研究中在所述施用时段内获得的auc。

112、在本发明的含义内，术语“延长的时间段”是指至少或约24小时、至少或约48小时、至少或约84小时、至少或约168小时、至少或约1天、至少或约3.5天或至少或约7天的时段，或是指约24小时至约168小时或1至7天或约24小时至约84小时或1至3.5天的时段。

113、对于连续药物治疗，优选将药物施用频率保持足够高，以便维持治疗有效的血浆浓度?；痪浠八?，两次剂型施用之间的间隔，也称为给药间隔，需要相应地进行调整。在本发明的含义内，术语“给药间隔”是指两次连续的tts施用之间的时间段，即tts被施加至患者皮肤的两个连续的时间点之间的间隔。一旦施加，tts通常在整个给药间隔内维持在患者皮肤上，并且仅在给药间隔结束时除去，此时将新的tts施加至皮肤。例如，如果给药间隔为24小时或1天，则将tts施加至患者皮肤并维持在其上24小时或1天。24小时或1天后，将tts从皮肤上除去，并施加新的tts。因此，24小时或1天的给药间隔允许全天候治疗的每日tts更换模式。

114、在本发明的含义内，术语“室温”是指在进行实验的实验室室内发现的未经调整的温度，并且通常在15℃至35℃内，优选约18℃至25℃。

115、在本发明的含义内，术语“患者”是指已表现出表明需要治疗的特定一种或多种症状的临床表现的受试者、接受疾患的预防性治疗的受试者或经诊断患有待治疗的疾患的受试者。

116、在本发明的含义内，术语“药代动力学参数”是指描述血浆曲线的参数，例如临床研究中例如通过向健康人受试者单剂量、多剂量或稳态施用含有活性剂的tts(例如含有胍法辛的tts)获得的cmax、ct和auct1-t2。使用算术和几何平均值，例如平均cmax、平均auct和平均aucinf，以及其他统计值，诸如对应的标准偏差和标准误差、最小值、最大值和对值列表进行排名时的中间值(中位数)，来总结个别受试者的药代动力学参数。在本发明的上下文中，如果没有另外说明，药代动力学参数，例如cmax、ct和auct1-t2，是指几何平均值。不能排除在临床研究中从某个tts获得的绝对平均值在不同研究之间有一定程度的变化。为了比较研究之间的绝对平均值，参考制剂，例如将来基于本发明的任何产品，可用作内标。在较早和较晚研究中各别参考产品的每单位释放面积的auc的比较可用于获得校正因子，以将不同研究之间的差异考虑进去。

117、根据本发明的临床研究是指完全遵从国际临床试验协调会议(internationalconference?for?harmonization?of?clinical?trials，ich)和所有适用的当地良好临床实践(good?clinical?practices，gcp)和法规而进行的研究。

118、在本发明的含义内，术语“健康人受试者”是指体重在55kg至100kg范围内并且体重指数(bmi)在18至29.4范围内并具有正常生理参数诸如血压等的男性或女性受试者。出于本发明的目的，根据基于并根据ich建议的纳入和排除标准选择健康人受试者。

119、在本发明的含义内，术语“受试者群体”是指至少五个，优选至少十个个别健康人受试者。

120、在本发明的含义内，术语“几何平均值”是指逆变换为原始比例的对数变换后的数据的平均值。

121、在本发明的含义内，术语“算术平均值”是指所有观察值的总和除以观察值总数。

122、在本发明的含义内，参数“auc”对应于血浆浓度-时间曲线下的面积。auc值与吸收到血液循环中的活性剂的总量成比，并因此是生物利用度的量度。

123、在本发明的含义内，参数“auct1-t2”的单位为(ng/ml)小时，并且除非另外说明，是指从t1至t2小时的血浆浓度-时间曲线下的面积，并通过线性梯形法计算。其他计算方法为例如对数法和线性对数梯形法。

124、在本发明的含义内，参数“cmax”的单位为(ng/ml)，并且是指活性剂的最大观察血浆浓度。

125、在本发明的含义内，参数“ct”的单位为(ng/ml)，并且是指在第t小时观察到的活性剂的血浆浓度。

126、在本发明的含义内，参数“tmax”的单位为小时，并且是指达到cmax值的时间点?；痪浠八?，tmax为观察到最大血浆浓度的时间点。

127、在本发明的含义内，术语“平均血浆浓度”的单位为(ng/ml)，并且是在每个时间点的活性剂(例如胍法辛)的个别血浆浓度的平均值。

128、在本发明的含义内，术语“涂料组合物”是指在溶剂中包含基质层的所有组分的组合物，可将其涂覆在背衬层或释放衬垫上以在干燥时形成基质层。

129、在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂组合物”是指至少与溶剂(例如正庚烷或乙酸乙酯)混合的压敏粘合剂。

130、在本发明的含义内，术语“溶解”是指获得溶液的过程，所述溶液是澄清的并且不含有任何肉眼可见的颗粒。

131、在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任何液体物质，其优选为挥发性有机液体，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、甲苯及其混合物。

132、在本发明的含义内，术语“一元羧酸”是指仅包含一个-cooh基团的羧酸。

133、在本发明的含义内，术语“等摩尔”是指两种或更多种成分存在的量。优选地，“等摩尔”意指各成分以1:1的比存在。

134、在本发明的含义内，术语“预混合物”是指胍法辛和一元羧酸的混合物。预混合物可通过不同的制备方法，诸如干磨法或浆料法获得。在本发明的含义内，通过“浆料法”获得的预混合物包括称量等摩尔量的胍法辛游离碱和一元羧酸的过程。添加溶剂，例如dcm，并在室温下用磁力搅拌棒搅拌混合物至少1天。通过在真空下过滤回收白色固体，用溶剂洗涤并在40℃下在真空下干燥24小时。

135、在本发明的含义内，通过“干磨法”获得的预混合物是指通过包括以下的方法获得的胍法辛和一元羧酸：使用氧化锆研磨珠(例如，珠粒大小3mm，在retsch?mixer?mill?mm500中)在35hz下研磨胍法辛碱、一元羧酸和甲醇的混合物大约10分钟。