用于合成萘啶衍生物及其中间体的方法与流程

背景技术：

1、萘啶衍生物和中间体在多种生物应用中已显示出重要性。为了研究它们的功效，需要大量的材料。因此，需要适合大规模生产的制备萘啶衍生物的高效、有成本效益的方法。

技术实现思路

1、本披露提供了用于制备化合物a或其盐的方法，

2、

3、其中x1独立地是nh、nr1、o、s、或so2；y1是-cn、-cl、-cho、-cooh、-conhr1、-con(r1)2、或-co2r1；z1和z2中的每一个独立地是h、f、或c1-c6烷基；并且每个r1独立地是c1-c6烷基；

4、该方法包括(a)将化合物b

5、其中y1a是-cn、-cl、-conhr1、-con(r1)2、或-co2r1，rb是氢或-coor4；并且r4是c1-6烷基；与第一过渡金属催化剂和含硼化合物混合以便当rb是氢时形成化合物c，

6、

7、其中r2和r3中的每一个独立地是h或c1-c6烷基，或当与硼和它们所附接的氧原子一起时形成5-、6-、或8-元环状硼酸酯，或者当rb时-coor4时形成化合物c’

8、并且任选地分离化合物c或化合物c’，以及

9、(b)将化合物c或化合物c’与化合物d

10、其中x1a是nr7、o、或s，并且r7是c1-c6烷基、苄基、或对甲氧基苄基，和第二过渡金属催化剂混合以形成化合物a或其盐，其中lg是离去基团。在其中化合物a的y1是cho或cooh的实施例中，该方法可以进一步包括将-cn、-cl、-conhr1、-con(r1)2、或-co2r1转化为cho或cooh。在其中化合物a的x1是nh的实施例中，该方法进一步包括将x1a转化为nh。

11、本披露还提供了用于制备化合物e、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法，

12、

13、其中x2是nr1、o、或s，r1是c1-c6烷基；y2是h、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；并且z3、z4、z5、和z6中的每一个独立地是h、c1-c6烷基、或氯化物；

14、该方法包括将化合物f或其盐，

15、与亚胺还原酶(ired)混合以形成化合物e、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐。

16、本披露进一步提供了用于制备化合物i、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法，

17、

18、该方法包括将化合物a’或其盐与化合物e、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐以及偶联剂混合以形成化合物i、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐，

19、

20、其中x1是nh、nr1、o、s、或so2，r1是c1-c6烷基；x2是nr1、o、或s；y2是h、c1-c6烷基、或c1-c6卤代烷基；z1和z2中的每一个独立地是h、f、或c1-c6烷基；并且

21、z3、z4、z5、和z6中的每一个独立地是h、c1-c6烷基、或氯化物。

22、本文还提供了具有的结构的化合物。

技术特征：

1.一种用于制备化合物a或其盐的方法：

2.如权利要求1所述的方法，其中，化合物a具有a1或a2的结构：

3.如权利要求1或2所述的方法，其中，该第一过渡金属催化剂包含铱。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，该含硼化合物是4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，化合物c’具有c’-4、c’-5、c’-6、或c’7的结构：

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，化合物d具有d1的结构：

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，该第二过渡金属催化剂以基于化合物b的1至5mol％或wt％的量存在，并且包含钯催化剂或镍催化剂。

8.一种用于制备化合物e、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法：

9.如权利要求8所述的方法，其中，x2是o，y2是cf3，并且z3、z4、z5、和z6中的每一个是h。

10.如权利要求8或9所述的方法，其中，化合物e富含(s)-立体异构体：

11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其进一步包括：

12.如权利要求11所述的方法，其中，该有机金属试剂是iprmgcl，并且该?；せ叛∽杂墒宥⊙趸驶?boc)、苄氧基羰基(cbz)、和三甲基甲硅烷基(tms)组成的组。

13.如权利要求11或12所述的方法，其进一步包括：使化合物f’去?；ひ孕纬苫衔飂或其盐。

14.一种用于制备化合物i、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法：

15.如权利要求14所述的方法，其中，x1和x2各自为o；y2是-cf3；并且z1、z2、z3、z4、z5、和z6中的每一个是h。

16.如权利要求14或15所述的方法，其中，该偶联剂选自由以下组成的组：氯-n,n,n’,n’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(tcfh)、o-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-n,n,n’n’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(totu)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(comu)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)、n-[(1h-苯并三唑-1-基)-(二甲基氨基)亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐n-氧化物(hbtu)、o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tbtu)、丙烷膦酸酐(t3p)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(bopcl)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(cdmt)、1,1’-羰基二咪唑(cdi)、和1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(pyoxim)。

17.如权利要求16所述的方法，其中，该偶联剂是o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tbtu)。

18.如权利要求16所述的方法，其中，该偶联剂是cdi。

19.如权利要求14-18中任一项所述的方法，其中，该混合在添加剂的存在下进行。

20.如权利要求19所述的方法，其中，该添加剂是n-甲基咪唑(nmi)或三乙胺。

21.如权利要求19所述的方法，其中，该添加剂是三氟甲磺酸、氢氯酸、氢溴酸、或氢碘酸。

22.如权利要求14-21中任一项所述的方法，其进一步包括：使化合物i、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐结晶。

23.如权利要求14-22中任一项所述的方法，其中，化合物i具有以下结构：

24.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中，化合物b具有b1(化合物b1)或b1’(化合物b1’)的结构。

25.如权利要求24所述的方法，其进一步包括：将2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶或其盐与硝基还原酶在溶剂中混合以形成化合物b1、化合物b1’、或其盐。

26.如权利要求25所述的方法，其中，该硝基还原酶是nr-17或nr-x36并且以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的5-7wt％的量存在。

27.如权利要求25或26所述的方法，其进一步包括：将2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐和该硝基还原酶在葡萄糖脱氢酶(gdh)、第三过渡金属催化剂、辅因子、还原剂、或缓冲液中的一种或多种的存在下混合。

28.如权利要求27所述的方法，其中，该第三过渡金属催化剂包含钒、铁、铜、或其组合。

29.如权利要求28所述的方法，其中，该第三过渡金属催化剂是偏钒酸铵(nh4vo3)或五氧化二钒(v2o5)。

30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中，该第三过渡金属催化剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.01-2.5eq的量存在。

31.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中，该葡萄糖脱氢酶选自由gdh-101、gdh-105、cdx-901、及其组合组成的组。

32.如权利要求27-31中任一项所述的方法，其中，该还原剂是葡萄糖。

33.如权利要求27-32中任一项所述的方法，其中，该缓冲液包含tricine缓冲液、磷酸钾缓冲液、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(hepes)、三(羟基甲基)氨基甲烷(tris)、或其组合。

34.如权利要求25-33中任一项所述的方法，其中，2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐与该硝基还原酶的该混合在包含以下的溶剂中进行：水、二甲基亚砜(dmso)、甲苯、甲基叔丁基醚(mtbe)、乙酸异丙酯、或其组合。

35.如权利要求34所述的方法，其中，基于2-氰基-5-硝基吡啶，该溶剂包含0.5-20体积的dmso。

36.如权利要求25-35中任一项所述的方法，其中，2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐与该硝基还原酶的该混合在32℃-38℃的温度下进行。

技术总结
本披露提供了用于制备如本文描述的化合物A、化合物E、化合物I、其盐、和/或其立体异构体的方法。

技术研发人员：A·阿鲁纳恰兰皮莱,R·D·克罗克特,R·P·法雷尔,T·C·贾德,A·奥尔蒂斯,J·罗宾逊,C·S·魏,K·亚玛莫托,D·C·法格,H·C·约翰逊,N·F·兰吉尔,L·张
受?；さ募际跏褂谜撸?/b>美国安进公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/24