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：：1、疼痛是一种?；せ?，其允许健康动物避免组织损伤并防止对受伤组织的进一步损伤。尽管如此，在许多情况下，疼痛持续存在超出其作用范围，或者患者会从疼痛的抑制中受益。神经病理性疼痛是一种由感觉神经损伤引起的慢性疼痛形式(dieleman,j.p.等人,普通群体中神经病理性疼痛病状的发病率和治疗(incidence?rates?and?treatmentof?neuropathic?pain?conditions?in?the?general?population).《疼痛(pain)》,2008.137(3):第681-8页)。神经病理性疼痛可以分为两类：由神经的全身性代谢损伤引起的疼痛和由离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病包含疱疹后神经病、糖尿病性神经病和药物诱导的神经病。离散神经损伤适应症包含截肢后疼痛、外科手术后神经损伤疼痛和神经卡压损伤，如神经性背部疼痛?！读俅擦品?clin.ther.)》,2018?40(6):第828-49页。2、电压门控钠通道(nav)涉及疼痛信号传导。nav介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上行，并且因此参与这些细胞中的电信号传导的起始(hille,bertil,《可兴奋膜的离子通道(ion?channels?of?excitablemembranes)》,第三版(马萨诸塞州桑德兰的辛奥尔联合公司(sinauer?associates,inc.,sunderland,ma),2001))。支持nav在疼痛信号传导中起关键和核心作用的断言源自：(1)评估nav在正常生理学中的作用，(2)由nav1.8基因(scn10a)中的突变引起的病理状态。(3)动物模型中的临床前工作，以及(4)已知nav1.8调节剂的药理学。另外，由于nav1.8表达局限于周围神经元，尤其是感觉疼痛的神经元(例如，背根神经节)，因此nav1.8抑制剂不太可能与通过在其它钠通道调节剂中观察到的副作用以及与阿片类疗法相关的滥用倾向相关。因此，通过选择性nav1.8抑制来靶向疼痛的基础生物学代表了镇痛药物开发的新型方法，这种新型方法具有解决对于安全且有效的急性和慢性疼痛疗法的迫切而未满足的需求的潜力(rush,a.m.和t.r.cummins,痛苦的研究：一种选择性靶向nav1.8钠通道的小分子抑制剂的鉴定(painful?research:identification?of?a?small-molecule?inhibitor?thatselectively?targets?nav1.8?sodium?channels)《分子干预(mol.interv.)》,2007.7(4):第192-5页；england,s.,电压门控钠通道：亚型选择性镇痛药的探索(voltage-gatedsodium?channels:the?search?for?subtype-selective?analgesics))《研究用药物专家意见(expert?opin.investig.drugs)》17(12),第1849-64页(2008)；krafte,d.s.和bannon,a.w.,钠通道与伤害感受：最新概念和治疗机会(sodium?channels?andnociception:recent?concepts?and?therapeutic?opportunities).《当代药理学观点(curr.opin.pharmacol.)》8(1),第50-56页(2008))。由于nav在神经元信号的起始和传播中所起的作用，减少nav电流的拮抗剂可以预防或减少神经信号传导，并且nav通道已被认为是在观察到过度兴奋性的条件下减轻疼痛的可能靶标(chahine,m.,chatelier,a.,babich,o.和krupp,j.j.,神经系统病症中的电压门控钠通道(voltage-gatedsodiumchannels?in?neurological?disorders.)《中枢神经系统疾病-药物靶标(cnsneurol.disord.drug?targets)》7(2),第144-58页(2008))。若干种临床上有用的镇痛药已被鉴定为nav通道的抑制剂。通过抑制nav通道阻断疼痛的局部麻醉药物(如利多卡因(lidocaine))和已证明有效减轻疼痛的其它化合物(如卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)和三环抗抑郁剂)也已被建议通过钠通道抑制来起作用(soderpalm,b.,抗惊厥药：其作用机制的各方面(anticonvulsants:aspects?of?their?mechanisms?ofaction.)《欧洲疼痛杂志(eur.j.pain)》6增刊a,第3-9页(2002)；wang,g.k.,mitchell,j.和wang,s.y.,抗抑郁药舍曲林和帕罗西汀阻断持续晚na+电流(block?of?persistentlate?na+currents?by?antidepressant?sertraline?and?paroxetine.)《膜生物学杂志(j.membr.biol.)》222(2),第79-90页(2008))。3、nav形成电压门控离子通道超家族的亚家族，并且包括9个同种型，命名为nav1.1-nav1.9。九种同种型的组织定位不同。nav1.4是骨骼肌的初级钠通道，并且nav1.5是心肌细胞的初级钠通道。nav?1.7、1.8和1.9主要定位在周围神经系统，而nav?1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢和周围神经系统中发现的神经元通道。九种同种型的功能行为在其电压依赖性和动力学行为的细节方面类似但不同(catterall,w.a.,goldin,a.l.和waxman,s.g.,国际药理学联合会(international?union?of?pharmacology.)xlvii.电压门控钠通道的命名和结构-功能关系(xlvii.nomenclature?and?structure-function?relationships?ofvoltage-gated?sodium?channels.)《药理学评论(pharmacol.rev.)》57(4),第397页(2005))。4、在其发现之后，nav1.8通道被鉴定为可能的镇痛靶标(akopian,a.n.,l.sivilotti和j.n.wood,由感受神经元表达的河豚毒素抗性电压门控钠通道(atetrodotoxin-resistant?voltage-gated?sodium?channel?expressed?by?sensoryneurons).《自然(nature)》1996.379(6562):第257-62页)。此后，nav1.8已被证明是钠电流的载体，其维持小背根神经节(drg)神经元中的动作电位放电(blair,n.t.和b.p.bean,河豚毒素(ttx)敏感性na+电流、抗ttx?na+电流和ca2+电流在伤害性感觉神经元的动作电位中的作用(roles?of?tetrodotoxin(ttx)-sensitive?na+current,ttx-resistant?na+current,and?ca2+current?in?the?action?potentials?of?nociceptive?sensoryneurons)《神经科学杂志(j.neurosci.)》,2002.22(23):第10277-90页)。nav1.8涉及受损神经元，如驱动神经性疼痛的那些神经元中的自发性放电(roza,c.等人,抗河豚毒素na+通道nav1.8对于小鼠的受损感觉轴突的自发活动的表达至关重要(the?tetrodotoxin-resistant?na+channel?nav1.8?is?essential?for?the?expression?of?spontaneousactivity?in?damaged?sensory?axons?of?mice)《生理学杂志(j.physiol.)》,2003.550(pt?3):第921-6页；jarvis,m.f.等人,a-803467，即有效和选择性的nav1.8钠通道阻滞剂减轻大鼠中的神经性疼痛和炎性疼痛(a-803467,a?potent?and?selective?nav1.8sodiumchannel?blocker,attenuates?neuropathic?and?inflammatory?pain?in?the?rat.)《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.u?s?a)》,2007.104(20):第8520-5页；joshi,s.k.等人,抗ttx钠通道nav1.8涉及炎性和神经性疼痛状态，但不涉及术后疼痛状态(involvement?of?the?ttx-resistant?sodium?channel?nav1.8in?inflammatory?andneuropathic,but?not?post-operative,pain?states.)《疼痛(pain)》,2006.123(1-2):第75-82页；lai,j.等人,通过抗河豚毒素钠通道nav1.8的表达减少引起的对神经性疼痛的抑制(inhibition?of?neuropathic?pain?by?decreased?expression?of?thetetrodotoxin-resistant?sodium?channel,nav1.8.)《疼痛》,2002.95(1-2):第143-52页；dong,x.w.等人,nav1.8抗河豚毒素钠通道的小干扰rna介导的选择性敲低逆转神经性疼痛大鼠中的机械性痛觉过敏(small?interfering?rna-mediated?selective?knockdown?ofnav1.8?tetrodotoxin-resistant?sodium?channel?reverses?mechanical?allodynia?inneuropathic?rats)《神经科学(neuroscience)》,2007.146(2):第812-21页；huang,h.l.等人,神经瘤的蛋白质组学分析揭示了过度兴奋神经中蛋白质组成和局部蛋白质合成的改变(proteomic?profiling?of?neuromas?reveals?alterations?in?protein?compositionand?local?protein?synthesis?in?hyper-excitable?nerves)《分子疼痛(mol.pain)》,2008.4:第33页；black,j.a.等人,多种钠通道同种型和丝裂原活化蛋白激酶存在于疼痛的人神经瘤中(multiple?sodium?channel?isoforms?and?mitogen-activated?proteinkinases?are?present?in?painful?human?neuromas).《神经病学年鉴(ann.neurol.)》,2008.64(6):第644-53页；coward,k.等人,在人疼痛状态下sns/pn3和nan/sns2钠通道的免疫定位(immunolocalization?of?sns/pn3and?nan/sns2?sodium?channels?in?humanpain?states)《疼痛》,2000.85(1-2):第41-50页；yiangou,y.等人,成年人和新生儿损伤感觉神经中的sns/pn3和sns2/nan钠通道样免疫反应性(sns/pn3?and?sns2/nan?sodiumchannel-like?immunoreactivity?in?human?adult?and?neonate?injured?sensorynerves)《febs快报(febs?lett.)》,2000.467(2-3):第249-52页；ruangsri,s.等人,大鼠中的轴突电压门控钠通道1.8(nav1.8)mrna积累与坐骨神经损伤诱导的疼痛性神经病的关系(relationship?of?axonal?voltage-gated?sodium?channel?1.8(nav1.8)mrnaaccumulation?to?sciatic?nerve?injury-induced?painful?neuropathy?in?rats)《生物化学杂志(j.biol.chem.)》286(46):第39836-47页)。表达nav1.8的小drg神经元包含涉及疼痛信号传导的伤害感受器。nav1.8介导背根神经节的小神经元中的大幅度动作电位(blair,n.t.和b.p.bean,河豚毒素(ttx)敏感性na+电流、ttx抗性na+电流和ca2+电流在伤害性感觉神经元的动作电位中的作用.《神经科学杂志》,2002.22(23):第10277-90页)。nav1.8对于伤害感受器中的快速重复动作电位以及对于受损神经元的自发活动是必要的(choi,j.s.和s.g.waxman,nav1.7和nav1.8钠通道之间的生理相互作用：计算机模拟研究(physiological?interactions?between?nav1.7?and?nav1.8?sodium?channels:acomputer?simulation?study)《神经生理学杂志(j.neurophysiol.)》106(6):第3173-84页；renganathan,m.,t.r.cummins和s.g.waxman,na(v)1.8钠通道对drg神经元中的动作电位产电的贡献(contribution?of?na(v)1.8sodium?channels?to?action?potentialelectrogenesis?in?drg?neurons)《神经生理学杂志》,2001.86(2):第629-40页；roza,c.等人,抗河豚毒素na+通道nav1.8对于小鼠的受损感觉轴突中的自发活动的表达是至关重要的(the?tetrodotoxin-resistant?na+channel?nav1.8?is?essential?for?theexpression?of?spontaneous?activity?in?damaged?sensory?axons?of?mice)《生理学杂志》,2003.550(pt?3):第921-6页)。在去极化的或受损的drg神经元中，nav1.8似乎是过度兴奋性的驱动因素(rush,a.m.等人,单个钠通道突变在不同类型的神经元中产生过度兴奋性或低兴奋性(a?single?sodium?channel?mutation?produces?hyper-orhypoexcitability?in?different?types?of?neurons).《美国国家科学院院刊》,2006.103(21):第8245-50页)。在一些动物疼痛模型中，nav1.8?mrna表达水平已示出在drg中增加(sun,w.等人,多模式伤害感受性c纤维的主轴突的降低的传导失败有助于大鼠中的疼痛糖尿病性神经病(reduced?conduction?failure?of?the?main?axon?of?polymodalnociceptive?c-fibers?contributes?to?painful?diabetic?neuropathy?in?rats.)《大脑(brain)》,135(pt?2):第359-75页；strickland,i.t.等人,在慢性炎性关节痛的模型中神经支配大鼠膝关节的不同背根神经节群体中的nav1.7、nav1.8和nav1.9的表达的改变(changes?in?the?expression?of?nav1.7,nav1.8and?nav1.9?in?a?distinct?populationof?dorsal?root?ganglia?innervating?the?rat?knee?joint?in?a?model?of?chronicinflammatory?joint?pain)《欧洲疼痛杂志(eur.j.pain)》,2008.12(5):第564-72页；qiu,f.等人,在骨癌疼痛的大鼠模型中的背根神经节内的抗河豚毒素钠通道nav1.8和nav1.9的表达增加(increased?expression?of?tetrodotoxin-resistant?sodium?channelsnav1.8?and?nav1.9?within?dorsal?root?ganglia?in?a?rat?model?of?bone?cancerpain)《神经科学快报(neurosci.lett.)》,512(2):第61-6页)。5、本发明人已经发现，由于例如较差的治疗窗口(例如，由于缺乏nav同种型选择性、低效力和/或其它原因)，一些电压门控钠通道抑制剂作为治疗剂具有局限性。因此，仍然需要开发选择性电压门控钠通道抑制剂，如选择性nav1.8抑制剂。技术实现思路1、一方面，本发明涉及一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。2、另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。3、仍另一方面，本发明涉及一种通过向受试者施用所述化合物、所述药学上可接受的盐或所述药物组合物来抑制所述受试者的电压门控钠通道的方法。4、又一方面，本发明涉及一种通过向受试者施用化合物、药学上可接受的盐或药物组合物治疗受试者的各种疾病、病症或病状或减轻所述疾病、病症或病状的严重程度的方法，所述疾病、病症或病状包含但不限于慢性疼痛、肠道疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特发性疼痛、术后疼痛(例如，拇囊炎切除术疼痛、疝修补术疼痛或腹壁成形术疼痛)、内脏疼痛、多发性硬化、夏科-马里-图思综合征、失禁、病理性咳嗽和心律不齐。当前第1页12当前第1页12